-
Notifications
You must be signed in to change notification settings - Fork 0
/
Copy pathchap-design.html
1686 lines (1646 loc) · 137 KB
/
chap-design.html
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72
73
74
75
76
77
78
79
80
81
82
83
84
85
86
87
88
89
90
91
92
93
94
95
96
97
98
99
100
101
102
103
104
105
106
107
108
109
110
111
112
113
114
115
116
117
118
119
120
121
122
123
124
125
126
127
128
129
130
131
132
133
134
135
136
137
138
139
140
141
142
143
144
145
146
147
148
149
150
151
152
153
154
155
156
157
158
159
160
161
162
163
164
165
166
167
168
169
170
171
172
173
174
175
176
177
178
179
180
181
182
183
184
185
186
187
188
189
190
191
192
193
194
195
196
197
198
199
200
201
202
203
204
205
206
207
208
209
210
211
212
213
214
215
216
217
218
219
220
221
222
223
224
225
226
227
228
229
230
231
232
233
234
235
236
237
238
239
240
241
242
243
244
245
246
247
248
249
250
251
252
253
254
255
256
257
258
259
260
261
262
263
264
265
266
267
268
269
270
271
272
273
274
275
276
277
278
279
280
281
282
283
284
285
286
287
288
289
290
291
292
293
294
295
296
297
298
299
300
301
302
303
304
305
306
307
308
309
310
311
312
313
314
315
316
317
318
319
320
321
322
323
324
325
326
327
328
329
330
331
332
333
334
335
336
337
338
339
340
341
342
343
344
345
346
347
348
349
350
351
352
353
354
355
356
357
358
359
360
361
362
363
364
365
366
367
368
369
370
371
372
373
374
375
376
377
378
379
380
381
382
383
384
385
386
387
388
389
390
391
392
393
394
395
396
397
398
399
400
401
402
403
404
405
406
407
408
409
410
411
412
413
414
415
416
417
418
419
420
421
422
423
424
425
426
427
428
429
430
431
432
433
434
435
436
437
438
439
440
441
442
443
444
445
446
447
448
449
450
451
452
453
454
455
456
457
458
459
460
461
462
463
464
465
466
467
468
469
470
471
472
473
474
475
476
477
478
479
480
481
482
483
484
485
486
487
488
489
490
491
492
493
494
495
496
497
498
499
500
501
502
503
504
505
506
507
508
509
510
511
512
513
514
515
516
517
518
519
520
521
522
523
524
525
526
527
528
529
530
531
532
533
534
535
536
537
538
539
540
541
542
543
544
545
546
547
548
549
550
551
552
553
554
555
556
557
558
559
560
561
562
563
564
565
566
567
568
569
570
571
572
573
574
575
576
577
578
579
580
581
582
583
584
585
586
587
588
589
590
591
592
593
594
595
596
597
598
599
600
601
602
603
604
605
606
607
608
609
610
611
612
613
614
615
616
617
618
619
620
621
622
623
624
625
626
627
628
629
630
631
632
633
634
635
636
637
638
639
640
641
642
643
644
645
646
647
648
649
650
651
652
653
654
655
656
657
658
659
660
661
662
663
664
665
666
667
668
669
670
671
672
673
674
675
676
677
678
679
680
681
682
683
684
685
686
687
688
689
690
691
692
693
694
695
696
697
698
699
700
701
702
703
704
705
706
707
708
709
710
711
712
713
714
715
716
717
718
719
720
721
722
723
724
725
726
727
728
729
730
731
732
733
734
735
736
737
738
739
740
741
742
743
744
745
746
747
748
749
750
751
752
753
754
755
756
757
758
759
760
761
762
763
764
765
766
767
768
769
770
771
772
773
774
775
776
777
778
779
780
781
782
783
784
785
786
787
788
789
790
791
792
793
794
795
796
797
798
799
800
801
802
803
804
805
806
807
808
809
810
811
812
813
814
815
816
817
818
819
820
821
822
823
824
825
826
827
828
829
830
831
832
833
834
835
836
837
838
839
840
841
842
843
844
845
846
847
848
849
850
851
852
853
854
855
856
857
858
859
860
861
862
863
864
865
866
867
868
869
870
871
872
873
874
875
876
877
878
879
880
881
882
883
884
885
886
887
888
889
890
891
892
893
894
895
896
897
898
899
900
901
902
903
904
905
906
907
908
909
910
911
912
913
914
915
916
917
918
919
920
921
922
923
924
925
926
927
928
929
930
931
932
933
934
935
936
937
938
939
940
941
942
943
944
945
946
947
948
949
950
951
952
953
954
955
956
957
958
959
960
961
962
963
964
965
966
967
968
969
970
971
972
973
974
975
976
977
978
979
980
981
982
983
984
985
986
987
988
989
990
991
992
993
994
995
996
997
998
999
1000
<!DOCTYPE html>
<html lang="" xml:lang="">
<head>
<meta charset="utf-8" />
<meta http-equiv="X-UA-Compatible" content="IE=edge" />
<title>Hoofdstuk 3 Studiedesign | Inleiding tot de Biostatistiek 2022-2023</title>
<meta name="description" content="Inleiding tot de Biostatistiek voor de 2de Bachelor of Science in de Biologie, - in de Biochemie & de Biotechnologie, - in de Biomedische Wetenschappen, en - in de Chemie" />
<meta name="generator" content="bookdown 0.29.1 and GitBook 2.6.7" />
<meta property="og:title" content="Hoofdstuk 3 Studiedesign | Inleiding tot de Biostatistiek 2022-2023" />
<meta property="og:type" content="book" />
<meta property="og:description" content="Inleiding tot de Biostatistiek voor de 2de Bachelor of Science in de Biologie, - in de Biochemie & de Biotechnologie, - in de Biomedische Wetenschappen, en - in de Chemie" />
<meta name="github-repo" content="statOmics/statistiek2deBach" />
<meta name="twitter:card" content="summary" />
<meta name="twitter:title" content="Hoofdstuk 3 Studiedesign | Inleiding tot de Biostatistiek 2022-2023" />
<meta name="twitter:description" content="Inleiding tot de Biostatistiek voor de 2de Bachelor of Science in de Biologie, - in de Biochemie & de Biotechnologie, - in de Biomedische Wetenschappen, en - in de Chemie" />
<meta name="author" content="Lieven Clement" />
<meta name="date" content="2022-09-20" />
<meta name="viewport" content="width=device-width, initial-scale=1" />
<meta name="apple-mobile-web-app-capable" content="yes" />
<meta name="apple-mobile-web-app-status-bar-style" content="black" />
<link rel="prev" href="belangrijke-concepten-conventies.html"/>
<link rel="next" href="chap-describe.html"/>
<script src="libs/jquery-3.6.0/jquery-3.6.0.min.js"></script>
<script src="https://cdn.jsdelivr.net/npm/fuse.js@6.4.6/dist/fuse.min.js"></script>
<link href="libs/gitbook-2.6.7/css/style.css" rel="stylesheet" />
<link href="libs/gitbook-2.6.7/css/plugin-table.css" rel="stylesheet" />
<link href="libs/gitbook-2.6.7/css/plugin-bookdown.css" rel="stylesheet" />
<link href="libs/gitbook-2.6.7/css/plugin-highlight.css" rel="stylesheet" />
<link href="libs/gitbook-2.6.7/css/plugin-search.css" rel="stylesheet" />
<link href="libs/gitbook-2.6.7/css/plugin-fontsettings.css" rel="stylesheet" />
<link href="libs/gitbook-2.6.7/css/plugin-clipboard.css" rel="stylesheet" />
<link href="libs/anchor-sections-1.1.0/anchor-sections.css" rel="stylesheet" />
<link href="libs/anchor-sections-1.1.0/anchor-sections-hash.css" rel="stylesheet" />
<script src="libs/anchor-sections-1.1.0/anchor-sections.js"></script>
<script src="libs/kePrint-0.0.1/kePrint.js"></script>
<link href="libs/lightable-0.0.1/lightable.css" rel="stylesheet" />
<link href="libs/bsTable-3.3.7/bootstrapTable.min.css" rel="stylesheet" />
<script src="libs/bsTable-3.3.7/bootstrapTable.js"></script>
<style type="text/css">
pre > code.sourceCode { white-space: pre; position: relative; }
pre > code.sourceCode > span { display: inline-block; line-height: 1.25; }
pre > code.sourceCode > span:empty { height: 1.2em; }
.sourceCode { overflow: visible; }
code.sourceCode > span { color: inherit; text-decoration: inherit; }
pre.sourceCode { margin: 0; }
@media screen {
div.sourceCode { overflow: auto; }
}
@media print {
pre > code.sourceCode { white-space: pre-wrap; }
pre > code.sourceCode > span { text-indent: -5em; padding-left: 5em; }
}
pre.numberSource code
{ counter-reset: source-line 0; }
pre.numberSource code > span
{ position: relative; left: -4em; counter-increment: source-line; }
pre.numberSource code > span > a:first-child::before
{ content: counter(source-line);
position: relative; left: -1em; text-align: right; vertical-align: baseline;
border: none; display: inline-block;
-webkit-touch-callout: none; -webkit-user-select: none;
-khtml-user-select: none; -moz-user-select: none;
-ms-user-select: none; user-select: none;
padding: 0 4px; width: 4em;
color: #aaaaaa;
}
pre.numberSource { margin-left: 3em; border-left: 1px solid #aaaaaa; padding-left: 4px; }
div.sourceCode
{ }
@media screen {
pre > code.sourceCode > span > a:first-child::before { text-decoration: underline; }
}
code span.al { color: #ff0000; font-weight: bold; } /* Alert */
code span.an { color: #60a0b0; font-weight: bold; font-style: italic; } /* Annotation */
code span.at { color: #7d9029; } /* Attribute */
code span.bn { color: #40a070; } /* BaseN */
code span.bu { } /* BuiltIn */
code span.cf { color: #007020; font-weight: bold; } /* ControlFlow */
code span.ch { color: #4070a0; } /* Char */
code span.cn { color: #880000; } /* Constant */
code span.co { color: #60a0b0; font-style: italic; } /* Comment */
code span.cv { color: #60a0b0; font-weight: bold; font-style: italic; } /* CommentVar */
code span.do { color: #ba2121; font-style: italic; } /* Documentation */
code span.dt { color: #902000; } /* DataType */
code span.dv { color: #40a070; } /* DecVal */
code span.er { color: #ff0000; font-weight: bold; } /* Error */
code span.ex { } /* Extension */
code span.fl { color: #40a070; } /* Float */
code span.fu { color: #06287e; } /* Function */
code span.im { } /* Import */
code span.in { color: #60a0b0; font-weight: bold; font-style: italic; } /* Information */
code span.kw { color: #007020; font-weight: bold; } /* Keyword */
code span.op { color: #666666; } /* Operator */
code span.ot { color: #007020; } /* Other */
code span.pp { color: #bc7a00; } /* Preprocessor */
code span.sc { color: #4070a0; } /* SpecialChar */
code span.ss { color: #bb6688; } /* SpecialString */
code span.st { color: #4070a0; } /* String */
code span.va { color: #19177c; } /* Variable */
code span.vs { color: #4070a0; } /* VerbatimString */
code span.wa { color: #60a0b0; font-weight: bold; font-style: italic; } /* Warning */
</style>
<style type="text/css">
/* Used with Pandoc 2.11+ new --citeproc when CSL is used */
div.csl-bib-body { }
div.csl-entry {
clear: both;
}
.hanging div.csl-entry {
margin-left:2em;
text-indent:-2em;
}
div.csl-left-margin {
min-width:2em;
float:left;
}
div.csl-right-inline {
margin-left:2em;
padding-left:1em;
}
div.csl-indent {
margin-left: 2em;
}
</style>
<link rel="stylesheet" href="style.css" type="text/css" />
</head>
<body>
<div class="book without-animation with-summary font-size-2 font-family-1" data-basepath=".">
<div class="book-summary">
<nav role="navigation">
<ul class="summary">
<li><a href="./">Cursus Inleiding tot Biostatistiek 2022-2023</a></li>
<li class="divider"></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="index.html"><a href="index.html"><i class="fa fa-check"></i>Woord vooraf</a></li>
<li class="chapter" data-level="" data-path="links.html"><a href="links.html"><i class="fa fa-check"></i>Links</a></li>
<li class="chapter" data-level="1" data-path="inleiding.html"><a href="inleiding.html"><i class="fa fa-check"></i><b>1</b> Inleiding</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="1.1" data-path="inleiding.html"><a href="inleiding.html#sec:wetMeth"><i class="fa fa-check"></i><b>1.1</b> De Wetenschappelijke Methode</a></li>
<li class="chapter" data-level="1.2" data-path="inleiding.html"><a href="inleiding.html#opzet-van-de-cursus"><i class="fa fa-check"></i><b>1.2</b> Opzet van de cursus</a></li>
<li class="chapter" data-level="1.3" data-path="inleiding.html"><a href="inleiding.html#case-study-oksel-microbiome"><i class="fa fa-check"></i><b>1.3</b> Case study: oksel microbiome</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="1.3.1" data-path="inleiding.html"><a href="inleiding.html#experimenteel-design-proefopzet"><i class="fa fa-check"></i><b>1.3.1</b> Experimenteel design (proefopzet)</a></li>
<li class="chapter" data-level="1.3.2" data-path="inleiding.html"><a href="inleiding.html#data-exploratie-en-beschrijvende-statistiek"><i class="fa fa-check"></i><b>1.3.2</b> Data exploratie en beschrijvende statistiek</a></li>
<li class="chapter" data-level="1.3.3" data-path="inleiding.html"><a href="inleiding.html#statistische-besluitvorming"><i class="fa fa-check"></i><b>1.3.3</b> Statistische Besluitvorming</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="1.4" data-path="inleiding.html"><a href="inleiding.html#case-study-ii-verschil-in-lengte-tussen-vrouwen-en-mannen"><i class="fa fa-check"></i><b>1.4</b> Case Study II: Verschil in lengte tussen vrouwen en mannen</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="1.4.1" data-path="inleiding.html"><a href="inleiding.html#experiment"><i class="fa fa-check"></i><b>1.4.1</b> Experiment</a></li>
<li class="chapter" data-level="1.4.2" data-path="inleiding.html"><a href="inleiding.html#herhaal-het-experiment"><i class="fa fa-check"></i><b>1.4.2</b> Herhaal het experiment</a></li>
<li class="chapter" data-level="1.4.3" data-path="inleiding.html"><a href="inleiding.html#herhaal-het-experiment-opnieuw"><i class="fa fa-check"></i><b>1.4.3</b> Herhaal het experiment opnieuw</a></li>
<li class="chapter" data-level="1.4.4" data-path="inleiding.html"><a href="inleiding.html#samenvatting"><i class="fa fa-check"></i><b>1.4.4</b> Samenvatting</a></li>
<li class="chapter" data-level="1.4.5" data-path="inleiding.html"><a href="inleiding.html#controle-van-beslissingsfouten"><i class="fa fa-check"></i><b>1.4.5</b> Controle van beslissingsfouten</a></li>
<li class="chapter" data-level="1.4.6" data-path="inleiding.html"><a href="inleiding.html#conclusies"><i class="fa fa-check"></i><b>1.4.6</b> Conclusies</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="1.5" data-path="inleiding.html"><a href="inleiding.html#case-study-salk-vaccin"><i class="fa fa-check"></i><b>1.5</b> Case study: Salk vaccin</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="1.5.1" data-path="inleiding.html"><a href="inleiding.html#nfip-study"><i class="fa fa-check"></i><b>1.5.1</b> NFIP Study</a></li>
<li class="chapter" data-level="1.5.2" data-path="inleiding.html"><a href="inleiding.html#confounding"><i class="fa fa-check"></i><b>1.5.2</b> Confounding</a></li>
<li class="chapter" data-level="1.5.3" data-path="inleiding.html"><a href="inleiding.html#salk-study"><i class="fa fa-check"></i><b>1.5.3</b> Salk Study</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="1.6" data-path="inleiding.html"><a href="inleiding.html#rol-van-statistiek"><i class="fa fa-check"></i><b>1.6</b> Rol van Statistiek</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="2" data-path="belangrijke-concepten-conventies.html"><a href="belangrijke-concepten-conventies.html"><i class="fa fa-check"></i><b>2</b> Belangrijke concepten & conventies</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="2.1" data-path="belangrijke-concepten-conventies.html"><a href="belangrijke-concepten-conventies.html#inleiding-1"><i class="fa fa-check"></i><b>2.1</b> Inleiding</a></li>
<li class="chapter" data-level="2.2" data-path="belangrijke-concepten-conventies.html"><a href="belangrijke-concepten-conventies.html#variabelen"><i class="fa fa-check"></i><b>2.2</b> Variabelen</a></li>
<li class="chapter" data-level="2.3" data-path="belangrijke-concepten-conventies.html"><a href="belangrijke-concepten-conventies.html#subsec:pop"><i class="fa fa-check"></i><b>2.3</b> Populatie</a></li>
<li class="chapter" data-level="2.4" data-path="belangrijke-concepten-conventies.html"><a href="belangrijke-concepten-conventies.html#toevalsveranderlijken-of-toevallige-veranderlijken"><i class="fa fa-check"></i><b>2.4</b> Toevalsveranderlijken (of toevallige veranderlijken)</a></li>
<li class="chapter" data-level="2.5" data-path="belangrijke-concepten-conventies.html"><a href="belangrijke-concepten-conventies.html#beschrijven-van-de-populatie"><i class="fa fa-check"></i><b>2.5</b> Beschrijven van de populatie</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="2.5.1" data-path="belangrijke-concepten-conventies.html"><a href="belangrijke-concepten-conventies.html#intermezzo-probabiliteitstheorie"><i class="fa fa-check"></i><b>2.5.1</b> Intermezzo probabiliteitstheorie</a></li>
<li class="chapter" data-level="2.5.2" data-path="belangrijke-concepten-conventies.html"><a href="belangrijke-concepten-conventies.html#standardisatie"><i class="fa fa-check"></i><b>2.5.2</b> Standardisatie</a></li>
<li class="chapter" data-level="2.5.3" data-path="belangrijke-concepten-conventies.html"><a href="belangrijke-concepten-conventies.html#subsec:normalcalc"><i class="fa fa-check"></i><b>2.5.3</b> Achtergrond Normale verdeling</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="2.6" data-path="belangrijke-concepten-conventies.html"><a href="belangrijke-concepten-conventies.html#steekproef"><i class="fa fa-check"></i><b>2.6</b> Steekproef</a></li>
<li class="chapter" data-level="2.7" data-path="belangrijke-concepten-conventies.html"><a href="belangrijke-concepten-conventies.html#nhanes-gender"><i class="fa fa-check"></i><b>2.7</b> NHANES: Gender</a></li>
<li class="chapter" data-level="2.8" data-path="belangrijke-concepten-conventies.html"><a href="belangrijke-concepten-conventies.html#nhanes-lengte"><i class="fa fa-check"></i><b>2.8</b> NHANES: Lengte</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="2.8.1" data-path="belangrijke-concepten-conventies.html"><a href="belangrijke-concepten-conventies.html#empirische-distributie"><i class="fa fa-check"></i><b>2.8.1</b> Empirische distributie</a></li>
<li class="chapter" data-level="2.8.2" data-path="belangrijke-concepten-conventies.html"><a href="belangrijke-concepten-conventies.html#normale-benadering"><i class="fa fa-check"></i><b>2.8.2</b> Normale benadering</a></li>
<li class="chapter" data-level="2.8.3" data-path="belangrijke-concepten-conventies.html"><a href="belangrijke-concepten-conventies.html#referentie-intervallen"><i class="fa fa-check"></i><b>2.8.3</b> Referentie intervallen</a></li>
<li class="chapter" data-level="2.8.4" data-path="belangrijke-concepten-conventies.html"><a href="belangrijke-concepten-conventies.html#conclusions"><i class="fa fa-check"></i><b>2.8.4</b> Conclusions</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="2.9" data-path="belangrijke-concepten-conventies.html"><a href="belangrijke-concepten-conventies.html#statistieken"><i class="fa fa-check"></i><b>2.9</b> Statistieken</a></li>
<li class="chapter" data-level="2.10" data-path="belangrijke-concepten-conventies.html"><a href="belangrijke-concepten-conventies.html#conventie"><i class="fa fa-check"></i><b>2.10</b> Conventie</a></li>
<li class="chapter" data-level="2.11" data-path="belangrijke-concepten-conventies.html"><a href="belangrijke-concepten-conventies.html#code-voor-dit-hoofdstuk"><i class="fa fa-check"></i><b>2.11</b> Code voor dit hoofdstuk</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="3" data-path="chap-design.html"><a href="chap-design.html"><i class="fa fa-check"></i><b>3</b> Studiedesign</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="3.1" data-path="chap-design.html"><a href="chap-design.html#inleiding-2"><i class="fa fa-check"></i><b>3.1</b> Inleiding</a></li>
<li class="chapter" data-level="3.2" data-path="chap-design.html"><a href="chap-design.html#sec:steekproefdesigns"><i class="fa fa-check"></i><b>3.2</b> Steekproefdesigns</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="3.2.1" data-path="chap-design.html"><a href="chap-design.html#replicatie"><i class="fa fa-check"></i><b>3.2.1</b> Replicatie</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="3.3" data-path="chap-design.html"><a href="chap-design.html#experimentele-studies"><i class="fa fa-check"></i><b>3.3</b> Experimentele studies</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="3.3.1" data-path="chap-design.html"><a href="chap-design.html#de-salk-vaccin-veldstudie"><i class="fa fa-check"></i><b>3.3.1</b> De Salk Vaccin Veldstudie</a></li>
<li class="chapter" data-level="3.3.2" data-path="chap-design.html"><a href="chap-design.html#gerandomiseerde-gecontroleerde-studies"><i class="fa fa-check"></i><b>3.3.2</b> Gerandomiseerde gecontroleerde studies</a></li>
<li class="chapter" data-level="3.3.3" data-path="chap-design.html"><a href="chap-design.html#parallelle-designs"><i class="fa fa-check"></i><b>3.3.3</b> Parallelle designs</a></li>
<li class="chapter" data-level="3.3.4" data-path="chap-design.html"><a href="chap-design.html#cross-over-designs"><i class="fa fa-check"></i><b>3.3.4</b> Cross-over designs</a></li>
<li class="chapter" data-level="3.3.5" data-path="chap-design.html"><a href="chap-design.html#factoriële-designs"><i class="fa fa-check"></i><b>3.3.5</b> Factoriële designs</a></li>
<li class="chapter" data-level="3.3.6" data-path="chap-design.html"><a href="chap-design.html#quasi-experimentele-designs"><i class="fa fa-check"></i><b>3.3.6</b> Quasi-experimentele designs</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="3.4" data-path="chap-design.html"><a href="chap-design.html#sec:observational"><i class="fa fa-check"></i><b>3.4</b> Observationele studies</a></li>
<li class="chapter" data-level="3.5" data-path="chap-design.html"><a href="chap-design.html#subsec:design:prosp"><i class="fa fa-check"></i><b>3.5</b> Prospectieve studies</a></li>
<li class="chapter" data-level="3.6" data-path="chap-design.html"><a href="chap-design.html#subsec:design:retro"><i class="fa fa-check"></i><b>3.6</b> Retrospectieve studies</a></li>
<li class="chapter" data-level="3.7" data-path="chap-design.html"><a href="chap-design.html#niet-gecontroleerde-studies"><i class="fa fa-check"></i><b>3.7</b> Niet-gecontroleerde studies</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="3.7.1" data-path="chap-design.html"><a href="chap-design.html#subsec:prepost"><i class="fa fa-check"></i><b>3.7.1</b> Pre-test/Post-test studies</a></li>
<li class="chapter" data-level="3.7.2" data-path="chap-design.html"><a href="chap-design.html#cross-sectionele-surveys"><i class="fa fa-check"></i><b>3.7.2</b> Cross-sectionele surveys</a></li>
</ul></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="4" data-path="chap-describe.html"><a href="chap-describe.html"><i class="fa fa-check"></i><b>4</b> Data exploratie en beschrijvende statistiek</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="4.1" data-path="chap-describe.html"><a href="chap-describe.html#inleiding-3"><i class="fa fa-check"></i><b>4.1</b> Inleiding</a></li>
<li class="chapter" data-level="4.2" data-path="chap-describe.html"><a href="chap-describe.html#sec:univar"><i class="fa fa-check"></i><b>4.2</b> Univariate beschrijving van de variabelen</a></li>
<li class="chapter" data-level="4.3" data-path="chap-describe.html"><a href="chap-describe.html#sec:summarize"><i class="fa fa-check"></i><b>4.3</b> Samenvattingsmaten voor continue variabelen</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="4.3.1" data-path="chap-describe.html"><a href="chap-describe.html#maten-voor-de-centrale-ligging"><i class="fa fa-check"></i><b>4.3.1</b> Maten voor de centrale ligging</a></li>
<li class="chapter" data-level="4.3.2" data-path="chap-describe.html"><a href="chap-describe.html#subsec:spreiding"><i class="fa fa-check"></i><b>4.3.2</b> Spreidingsmaten</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="4.4" data-path="chap-describe.html"><a href="chap-describe.html#sec:normal"><i class="fa fa-check"></i><b>4.4</b> De Normale benadering van gegevens</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="4.4.1" data-path="chap-describe.html"><a href="chap-describe.html#sec:qq"><i class="fa fa-check"></i><b>4.4.1</b> QQ-plots</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="4.5" data-path="chap-describe.html"><a href="chap-describe.html#sec:explCatVar"><i class="fa fa-check"></i><b>4.5</b> Samenvattingsmaten voor categorische variabelen</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="4.5.1" data-path="chap-describe.html"><a href="chap-describe.html#prospectieve-studies-en-lukrake-steekproeven"><i class="fa fa-check"></i><b>4.5.1</b> Prospectieve studies en lukrake steekproeven</a></li>
<li class="chapter" data-level="4.5.2" data-path="chap-describe.html"><a href="chap-describe.html#subsec:retrospect"><i class="fa fa-check"></i><b>4.5.2</b> Retrospectieve studies</a></li>
<li class="chapter" data-level="4.5.3" data-path="chap-describe.html"><a href="chap-describe.html#rates-versus-risicos"><i class="fa fa-check"></i><b>4.5.3</b> Rates versus risico’s</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="4.6" data-path="chap-describe.html"><a href="chap-describe.html#associaties-tussen-twee-variabelen"><i class="fa fa-check"></i><b>4.6</b> Associaties tussen twee variabelen</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="4.6.1" data-path="chap-describe.html"><a href="chap-describe.html#subsec:kruistabel"><i class="fa fa-check"></i><b>4.6.1</b> Associatie tussen twee kwalitatieve variabelen</a></li>
<li class="chapter" data-level="4.6.2" data-path="chap-describe.html"><a href="chap-describe.html#subsec:asskwalcont"><i class="fa fa-check"></i><b>4.6.2</b> Associatie tussen één kwalitatieve en één continue variabele</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="4.7" data-path="chap-describe.html"><a href="chap-describe.html#sec:correlatie"><i class="fa fa-check"></i><b>4.7</b> Associatie tussen twee continue variabelen</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="4.7.1" data-path="chap-describe.html"><a href="chap-describe.html#covariantie-en-correlatie"><i class="fa fa-check"></i><b>4.7.1</b> Covariantie en Correlatie</a></li>
<li class="chapter" data-level="4.7.2" data-path="chap-describe.html"><a href="chap-describe.html#pearson-correlatie"><i class="fa fa-check"></i><b>4.7.2</b> Pearson Correlatie</a></li>
<li class="chapter" data-level="4.7.3" data-path="chap-describe.html"><a href="chap-describe.html#verschillende-groottes-van-correlatie"><i class="fa fa-check"></i><b>4.7.3</b> Verschillende groottes van correlatie</a></li>
<li class="chapter" data-level="4.7.4" data-path="chap-describe.html"><a href="chap-describe.html#spearman-correlatie"><i class="fa fa-check"></i><b>4.7.4</b> Spearman correlatie</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="4.8" data-path="chap-describe.html"><a href="chap-describe.html#sec:missing"><i class="fa fa-check"></i><b>4.8</b> Onvolledige gegevens</a></li>
<li class="chapter" data-level="4.9" data-path="chap-describe.html"><a href="chap-describe.html#clips-over-de-code-in-dit-hoofdstuk"><i class="fa fa-check"></i><b>4.9</b> Clips over de code in dit hoofdstuk</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="5" data-path="chap-besluit.html"><a href="chap-besluit.html"><i class="fa fa-check"></i><b>5</b> Statistische besluitvorming</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="5.1" data-path="chap-besluit.html"><a href="chap-besluit.html#inleiding-4"><i class="fa fa-check"></i><b>5.1</b> Inleiding</a></li>
<li class="chapter" data-level="5.2" data-path="chap-besluit.html"><a href="chap-besluit.html#captopril-voorbeeld"><i class="fa fa-check"></i><b>5.2</b> Captopril voorbeeld</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="5.2.1" data-path="chap-besluit.html"><a href="chap-besluit.html#proefopzet"><i class="fa fa-check"></i><b>5.2.1</b> Proefopzet</a></li>
<li class="chapter" data-level="5.2.2" data-path="chap-besluit.html"><a href="chap-besluit.html#data-exploratie-beschrijvende-statistiek"><i class="fa fa-check"></i><b>5.2.2</b> Data Exploratie & Beschrijvende Statistiek</a></li>
<li class="chapter" data-level="5.2.3" data-path="chap-besluit.html"><a href="chap-besluit.html#schatten"><i class="fa fa-check"></i><b>5.2.3</b> Schatten</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="5.3" data-path="chap-besluit.html"><a href="chap-besluit.html#puntschatters-het-steekproefgemiddelde"><i class="fa fa-check"></i><b>5.3</b> Puntschatters: het steekproefgemiddelde</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="5.3.1" data-path="chap-besluit.html"><a href="chap-besluit.html#overzicht"><i class="fa fa-check"></i><b>5.3.1</b> Overzicht</a></li>
<li class="chapter" data-level="5.3.2" data-path="chap-besluit.html"><a href="chap-besluit.html#het-steekproefgemiddelde-is-onvertekend"><i class="fa fa-check"></i><b>5.3.2</b> Het steekproefgemiddelde is onvertekend</a></li>
<li class="chapter" data-level="5.3.3" data-path="chap-besluit.html"><a href="chap-besluit.html#imprecisiestandard-error"><i class="fa fa-check"></i><b>5.3.3</b> Imprecisie/standard error</a></li>
<li class="chapter" data-level="5.3.4" data-path="chap-besluit.html"><a href="chap-besluit.html#subsec:verdelingXbar"><i class="fa fa-check"></i><b>5.3.4</b> Verdeling van het steekproefgemiddelde</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="5.4" data-path="chap-besluit.html"><a href="chap-besluit.html#intervalschatters"><i class="fa fa-check"></i><b>5.4</b> Intervalschatters</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="5.4.1" data-path="chap-besluit.html"><a href="chap-besluit.html#subsec:bigek"><i class="fa fa-check"></i><b>5.4.1</b> Gekende variantie op de metingen</a></li>
<li class="chapter" data-level="5.4.2" data-path="chap-besluit.html"><a href="chap-besluit.html#sec:tBI"><i class="fa fa-check"></i><b>5.4.2</b> Ongekende variantie op de metingen</a></li>
<li class="chapter" data-level="5.4.3" data-path="chap-besluit.html"><a href="chap-besluit.html#subsec:interpretBI"><i class="fa fa-check"></i><b>5.4.3</b> Interpretatie van betrouwbaarheidsintervallen</a></li>
<li class="chapter" data-level="5.4.4" data-path="chap-besluit.html"><a href="chap-besluit.html#wat-rapporteren"><i class="fa fa-check"></i><b>5.4.4</b> Wat rapporteren?</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="5.5" data-path="chap-besluit.html"><a href="chap-besluit.html#principe-van-hypothesetoetsen-via-one-sample-t-test"><i class="fa fa-check"></i><b>5.5</b> Principe van Hypothesetoetsen (via one sample t-test)</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="5.5.1" data-path="chap-besluit.html"><a href="chap-besluit.html#introductie-d.m.v.-captopril-voorbeeld"><i class="fa fa-check"></i><b>5.5.1</b> Introductie d.m.v. captopril voorbeeld</a></li>
<li class="chapter" data-level="5.5.2" data-path="chap-besluit.html"><a href="chap-besluit.html#hypotheses"><i class="fa fa-check"></i><b>5.5.2</b> Hypotheses</a></li>
<li class="chapter" data-level="5.5.3" data-path="chap-besluit.html"><a href="chap-besluit.html#test-statistiek"><i class="fa fa-check"></i><b>5.5.3</b> Test-statistiek</a></li>
<li class="chapter" data-level="5.5.4" data-path="chap-besluit.html"><a href="chap-besluit.html#de-p-waarde"><i class="fa fa-check"></i><b>5.5.4</b> De p-waarde</a></li>
<li class="chapter" data-level="5.5.5" data-path="chap-besluit.html"><a href="chap-besluit.html#kritieke-waarde"><i class="fa fa-check"></i><b>5.5.5</b> Kritieke waarde</a></li>
<li class="chapter" data-level="5.5.6" data-path="chap-besluit.html"><a href="chap-besluit.html#beslissingsfouten"><i class="fa fa-check"></i><b>5.5.6</b> Beslissingsfouten</a></li>
<li class="chapter" data-level="5.5.7" data-path="chap-besluit.html"><a href="chap-besluit.html#conclusies-captopril-voorbeeld."><i class="fa fa-check"></i><b>5.5.7</b> Conclusies Captopril voorbeeld.</a></li>
<li class="chapter" data-level="5.5.8" data-path="chap-besluit.html"><a href="chap-besluit.html#eenzijdig-of-tweezijdig-toetsen"><i class="fa fa-check"></i><b>5.5.8</b> Eenzijdig of tweezijdig toetsen?</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="5.6" data-path="chap-besluit.html"><a href="chap-besluit.html#geclusterde-metingen"><i class="fa fa-check"></i><b>5.6</b> Geclusterde metingen</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="5.6.1" data-path="chap-besluit.html"><a href="chap-besluit.html#captopril"><i class="fa fa-check"></i><b>5.6.1</b> Captopril</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="5.7" data-path="chap-besluit.html"><a href="chap-besluit.html#two-sample-t-test"><i class="fa fa-check"></i><b>5.7</b> Two-sample t-test</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="5.7.1" data-path="chap-besluit.html"><a href="chap-besluit.html#notatie"><i class="fa fa-check"></i><b>5.7.1</b> Notatie</a></li>
<li class="chapter" data-level="5.7.2" data-path="chap-besluit.html"><a href="chap-besluit.html#oksel-voorbeeld"><i class="fa fa-check"></i><b>5.7.2</b> Oksel-voorbeeld</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="5.8" data-path="chap-besluit.html"><a href="chap-besluit.html#aannames"><i class="fa fa-check"></i><b>5.8</b> Aannames</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="5.8.1" data-path="chap-besluit.html"><a href="chap-besluit.html#nagaan-van-de-veronderstelling-van-normaliteit"><i class="fa fa-check"></i><b>5.8.1</b> Nagaan van de veronderstelling van Normaliteit</a></li>
<li class="chapter" data-level="5.8.2" data-path="chap-besluit.html"><a href="chap-besluit.html#nagaan-van-homoscedasticiteit"><i class="fa fa-check"></i><b>5.8.2</b> Nagaan van homoscedasticiteit</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="5.9" data-path="chap-besluit.html"><a href="chap-besluit.html#wat-rapporteren-1"><i class="fa fa-check"></i><b>5.9</b> Wat rapporteren?</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="5.9.1" data-path="chap-besluit.html"><a href="chap-besluit.html#reden-1-relatie-toetsen-en-betrouwbaarheidsintervallen"><i class="fa fa-check"></i><b>5.9.1</b> Reden 1: Relatie toetsen en betrouwbaarheidsintervallen</a></li>
<li class="chapter" data-level="5.9.2" data-path="chap-besluit.html"><a href="chap-besluit.html#reden-2-statistische-significantie-versus-wetenschappelijke-relevantie"><i class="fa fa-check"></i><b>5.9.2</b> Reden 2: Statistische significantie versus wetenschappelijke relevantie</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="5.10" data-path="chap-besluit.html"><a href="chap-besluit.html#equivalentie-intervallen"><i class="fa fa-check"></i><b>5.10</b> Equivalentie-intervallen</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="6" data-path="chap-linReg.html"><a href="chap-linReg.html"><i class="fa fa-check"></i><b>6</b> Enkelvoudige lineaire regressie</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="6.1" data-path="chap-linReg.html"><a href="chap-linReg.html#inleiding-5"><i class="fa fa-check"></i><b>6.1</b> Inleiding</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="6.1.1" data-path="chap-linReg.html"><a href="chap-linReg.html#borstkanker-dataset"><i class="fa fa-check"></i><b>6.1.1</b> Borstkanker dataset</a></li>
<li class="chapter" data-level="6.1.2" data-path="chap-linReg.html"><a href="chap-linReg.html#data-exploratie"><i class="fa fa-check"></i><b>6.1.2</b> Data exploratie</a></li>
<li class="chapter" data-level="6.1.3" data-path="chap-linReg.html"><a href="chap-linReg.html#model"><i class="fa fa-check"></i><b>6.1.3</b> Model</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="6.2" data-path="chap-linReg.html"><a href="chap-linReg.html#lineaire-regressie"><i class="fa fa-check"></i><b>6.2</b> Lineaire regressie</a></li>
<li class="chapter" data-level="6.3" data-path="chap-linReg.html"><a href="chap-linReg.html#parameterschatting"><i class="fa fa-check"></i><b>6.3</b> Parameterschatting</a></li>
<li class="chapter" data-level="6.4" data-path="chap-linReg.html"><a href="chap-linReg.html#sec:linBesluit"><i class="fa fa-check"></i><b>6.4</b> Statistische besluitvorming</a></li>
<li class="chapter" data-level="6.5" data-path="chap-linReg.html"><a href="chap-linReg.html#nagaan-van-modelveronderstellingen"><i class="fa fa-check"></i><b>6.5</b> Nagaan van modelveronderstellingen</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="6.5.1" data-path="chap-linReg.html"><a href="chap-linReg.html#lineariteit"><i class="fa fa-check"></i><b>6.5.1</b> Lineariteit</a></li>
<li class="chapter" data-level="6.5.2" data-path="chap-linReg.html"><a href="chap-linReg.html#veronderstelling-van-homoscedasticiteit-gelijkheid-van-variantie"><i class="fa fa-check"></i><b>6.5.2</b> Veronderstelling van homoscedasticiteit (gelijkheid van variantie)</a></li>
<li class="chapter" data-level="6.5.3" data-path="chap-linReg.html"><a href="chap-linReg.html#veronderstelling-van-normaliteit"><i class="fa fa-check"></i><b>6.5.3</b> Veronderstelling van normaliteit</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="6.6" data-path="chap-linReg.html"><a href="chap-linReg.html#afwijkingen-van-modelveronderstellingen"><i class="fa fa-check"></i><b>6.6</b> Afwijkingen van Modelveronderstellingen</a></li>
<li class="chapter" data-level="6.7" data-path="chap-linReg.html"><a href="chap-linReg.html#besluitvorming-over-gemiddelde-uitkomst"><i class="fa fa-check"></i><b>6.7</b> Besluitvorming over gemiddelde uitkomst</a></li>
<li class="chapter" data-level="6.8" data-path="chap-linReg.html"><a href="chap-linReg.html#predictie-intervallen"><i class="fa fa-check"></i><b>6.8</b> Predictie-intervallen</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="6.8.1" data-path="chap-linReg.html"><a href="chap-linReg.html#nhanes-voorbeeld"><i class="fa fa-check"></i><b>6.8.1</b> NHANES voorbeeld</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="6.9" data-path="chap-linReg.html"><a href="chap-linReg.html#sec:linAnova"><i class="fa fa-check"></i><b>6.9</b> Kwadratensommen en Anova-tabel</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="6.9.1" data-path="chap-linReg.html"><a href="chap-linReg.html#determinatie-coëfficiënt"><i class="fa fa-check"></i><b>6.9.1</b> Determinatie-coëfficiënt</a></li>
<li class="chapter" data-level="6.9.2" data-path="chap-linReg.html"><a href="chap-linReg.html#f-testen-in-het-enkelvoudig-lineair-regressiemodel"><i class="fa fa-check"></i><b>6.9.2</b> F-Testen in het enkelvoudig lineair regressiemodel</a></li>
<li class="chapter" data-level="6.9.3" data-path="chap-linReg.html"><a href="chap-linReg.html#anova-tabel"><i class="fa fa-check"></i><b>6.9.3</b> Anova Tabel</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="6.10" data-path="chap-linReg.html"><a href="chap-linReg.html#sec:linDummy"><i class="fa fa-check"></i><b>6.10</b> Dummy variabelen</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="7" data-path="chap-anova.html"><a href="chap-anova.html"><i class="fa fa-check"></i><b>7</b> Variantie analyse</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="7.1" data-path="chap-anova.html"><a href="chap-anova.html#inleiding-6"><i class="fa fa-check"></i><b>7.1</b> Inleiding</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="7.1.1" data-path="chap-anova.html"><a href="chap-anova.html#prostacycline-voorbeeld"><i class="fa fa-check"></i><b>7.1.1</b> Prostacycline voorbeeld</a></li>
<li class="chapter" data-level="7.1.2" data-path="chap-anova.html"><a href="chap-anova.html#model-1"><i class="fa fa-check"></i><b>7.1.2</b> Model</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="7.2" data-path="chap-anova.html"><a href="chap-anova.html#variantie-analyse"><i class="fa fa-check"></i><b>7.2</b> Variantie-analyse</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="7.2.1" data-path="chap-anova.html"><a href="chap-anova.html#model-2"><i class="fa fa-check"></i><b>7.2.1</b> Model</a></li>
<li class="chapter" data-level="7.2.2" data-path="chap-anova.html"><a href="chap-anova.html#kwadratensommen-en-anova"><i class="fa fa-check"></i><b>7.2.2</b> Kwadratensommen en Anova</a></li>
<li class="chapter" data-level="7.2.3" data-path="chap-anova.html"><a href="chap-anova.html#anova-test"><i class="fa fa-check"></i><b>7.2.3</b> Anova-test</a></li>
<li class="chapter" data-level="7.2.4" data-path="chap-anova.html"><a href="chap-anova.html#anova-tabel-1"><i class="fa fa-check"></i><b>7.2.4</b> Anova Tabel</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="7.3" data-path="chap-anova.html"><a href="chap-anova.html#post-hoc-analyse-meervoudig-vergelijken-van-gemiddelden"><i class="fa fa-check"></i><b>7.3</b> Post hoc analyse: Meervoudig Vergelijken van Gemiddelden</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="7.3.1" data-path="chap-anova.html"><a href="chap-anova.html#naïeve-methode"><i class="fa fa-check"></i><b>7.3.1</b> Naïeve methode</a></li>
<li class="chapter" data-level="7.3.2" data-path="chap-anova.html"><a href="chap-anova.html#family-wise-error-rate"><i class="fa fa-check"></i><b>7.3.2</b> Family-wise error rate</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="7.4" data-path="chap-anova.html"><a href="chap-anova.html#conclusies-prostacycline-voorbeeld"><i class="fa fa-check"></i><b>7.4</b> Conclusies: Prostacycline Voorbeeld</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="8" data-path="niet-parametrische-statistiek.html"><a href="niet-parametrische-statistiek.html"><i class="fa fa-check"></i><b>8</b> Niet-parametrische statistiek</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="8.1" data-path="niet-parametrische-statistiek.html"><a href="niet-parametrische-statistiek.html#inleiding-7"><i class="fa fa-check"></i><b>8.1</b> Inleiding</a></li>
<li class="chapter" data-level="8.2" data-path="niet-parametrische-statistiek.html"><a href="niet-parametrische-statistiek.html#vergelijken-van-twee-groepen"><i class="fa fa-check"></i><b>8.2</b> Vergelijken van twee groepen</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="8.2.1" data-path="niet-parametrische-statistiek.html"><a href="niet-parametrische-statistiek.html#cholestorol-voorbeeld"><i class="fa fa-check"></i><b>8.2.1</b> Cholestorol voorbeeld</a></li>
<li class="chapter" data-level="8.2.2" data-path="niet-parametrische-statistiek.html"><a href="niet-parametrische-statistiek.html#permutatietesten"><i class="fa fa-check"></i><b>8.2.2</b> Permutatietesten</a></li>
<li class="chapter" data-level="8.2.3" data-path="niet-parametrische-statistiek.html"><a href="niet-parametrische-statistiek.html#rank-testen"><i class="fa fa-check"></i><b>8.2.3</b> Rank Testen</a></li>
<li class="chapter" data-level="8.2.4" data-path="niet-parametrische-statistiek.html"><a href="niet-parametrische-statistiek.html#wilcoxon-mann-whitney-test"><i class="fa fa-check"></i><b>8.2.4</b> Wilcoxon-Mann-Whitney Test</a></li>
<li class="chapter" data-level="8.2.5" data-path="niet-parametrische-statistiek.html"><a href="niet-parametrische-statistiek.html#conclusie-cholestorol-voorbeeld"><i class="fa fa-check"></i><b>8.2.5</b> Conclusie Cholestorol Voorbeeld</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="8.3" data-path="niet-parametrische-statistiek.html"><a href="niet-parametrische-statistiek.html#vergelijken-van-g-behandelingen"><i class="fa fa-check"></i><b>8.3</b> Vergelijken van <span class="math inline">\(g\)</span> Behandelingen</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="8.3.1" data-path="niet-parametrische-statistiek.html"><a href="niet-parametrische-statistiek.html#dmh-voorbeeld"><i class="fa fa-check"></i><b>8.3.1</b> DMH Voorbeeld</a></li>
<li class="chapter" data-level="8.3.2" data-path="niet-parametrische-statistiek.html"><a href="niet-parametrische-statistiek.html#kruskal-wallis-rank-test"><i class="fa fa-check"></i><b>8.3.2</b> Kruskal-Wallis Rank Test</a></li>
</ul></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="9" data-path="chap-categorisch.html"><a href="chap-categorisch.html"><i class="fa fa-check"></i><b>9</b> Categorische data analyse</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="9.1" data-path="chap-categorisch.html"><a href="chap-categorisch.html#inleiding-8"><i class="fa fa-check"></i><b>9.1</b> Inleiding</a></li>
<li class="chapter" data-level="9.2" data-path="chap-categorisch.html"><a href="chap-categorisch.html#toetsen-voor-een-proportie"><i class="fa fa-check"></i><b>9.2</b> Toetsen voor een proportie</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="9.2.1" data-path="chap-categorisch.html"><a href="chap-categorisch.html#asymptotisch-betrouwbaarheidsinterval"><i class="fa fa-check"></i><b>9.2.1</b> Asymptotisch Betrouwbaarheidsinterval</a></li>
<li class="chapter" data-level="9.2.2" data-path="chap-categorisch.html"><a href="chap-categorisch.html#asymptotische-test"><i class="fa fa-check"></i><b>9.2.2</b> Asymptotische Test</a></li>
<li class="chapter" data-level="9.2.3" data-path="chap-categorisch.html"><a href="chap-categorisch.html#subsec:binom"><i class="fa fa-check"></i><b>9.2.3</b> Binomiale test</a></li>
<li class="chapter" data-level="9.2.4" data-path="chap-categorisch.html"><a href="chap-categorisch.html#conclusie"><i class="fa fa-check"></i><b>9.2.4</b> Conclusie</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="9.3" data-path="chap-categorisch.html"><a href="chap-categorisch.html#toets-voor-associatie-tussen-2-kwalitatieve-variabelen"><i class="fa fa-check"></i><b>9.3</b> Toets voor associatie tussen 2 kwalitatieve variabelen</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="9.3.1" data-path="chap-categorisch.html"><a href="chap-categorisch.html#gepaarde-gegevens"><i class="fa fa-check"></i><b>9.3.1</b> Gepaarde gegevens</a></li>
<li class="chapter" data-level="9.3.2" data-path="chap-categorisch.html"><a href="chap-categorisch.html#subsec:catOnPaired"><i class="fa fa-check"></i><b>9.3.2</b> Ongepaarde gegevens</a></li>
<li class="chapter" data-level="9.3.3" data-path="chap-categorisch.html"><a href="chap-categorisch.html#de-pearson-chi-kwadraat-test-voor-ongepaarde-gegevens"><i class="fa fa-check"></i><b>9.3.3</b> De Pearson Chi-kwadraat test voor ongepaarde gegevens</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="9.4" data-path="chap-categorisch.html"><a href="chap-categorisch.html#logistische-regressie"><i class="fa fa-check"></i><b>9.4</b> Logistische regressie</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="9.4.1" data-path="chap-categorisch.html"><a href="chap-categorisch.html#categorische-predictor"><i class="fa fa-check"></i><b>9.4.1</b> Categorische predictor</a></li>
<li class="chapter" data-level="9.4.2" data-path="chap-categorisch.html"><a href="chap-categorisch.html#continue-predictor"><i class="fa fa-check"></i><b>9.4.2</b> Continue predictor</a></li>
</ul></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="10" data-path="chap-glm.html"><a href="chap-glm.html"><i class="fa fa-check"></i><b>10</b> Algemeen lineair model</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="10.1" data-path="chap-glm.html"><a href="chap-glm.html#inleiding-9"><i class="fa fa-check"></i><b>10.1</b> Inleiding</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="10.1.1" data-path="chap-glm.html"><a href="chap-glm.html#sec:prostate"><i class="fa fa-check"></i><b>10.1.1</b> Prostaatkanker dataset</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="10.2" data-path="chap-glm.html"><a href="chap-glm.html#het-additieve-meervoudig-lineaire-regressie-model"><i class="fa fa-check"></i><b>10.2</b> Het additieve meervoudig lineaire regressie model</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="10.2.1" data-path="chap-glm.html"><a href="chap-glm.html#statistisch-model"><i class="fa fa-check"></i><b>10.2.1</b> Statistisch model</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="10.3" data-path="chap-glm.html"><a href="chap-glm.html#besluitvorming-in-regressiemodellen"><i class="fa fa-check"></i><b>10.3</b> Besluitvorming in regressiemodellen</a></li>
<li class="chapter" data-level="10.4" data-path="chap-glm.html"><a href="chap-glm.html#nagaan-van-modelveronderstellingen-1"><i class="fa fa-check"></i><b>10.4</b> Nagaan van modelveronderstellingen</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="10.4.1" data-path="chap-glm.html"><a href="chap-glm.html#lineariteit-1"><i class="fa fa-check"></i><b>10.4.1</b> Lineariteit</a></li>
<li class="chapter" data-level="10.4.2" data-path="chap-glm.html"><a href="chap-glm.html#homoscedasticiteit"><i class="fa fa-check"></i><b>10.4.2</b> Homoscedasticiteit</a></li>
<li class="chapter" data-level="10.4.3" data-path="chap-glm.html"><a href="chap-glm.html#normaliteit"><i class="fa fa-check"></i><b>10.4.3</b> Normaliteit</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="10.5" data-path="chap-glm.html"><a href="chap-glm.html#het-niet-additieve-meervoudig-lineair-regressiemodel"><i class="fa fa-check"></i><b>10.5</b> Het niet-additieve meervoudig lineair regressiemodel</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="10.5.1" data-path="chap-glm.html"><a href="chap-glm.html#interactie-tussen-continue-variabele-en-factor-variabele"><i class="fa fa-check"></i><b>10.5.1</b> Interactie tussen continue variabele en factor variabele</a></li>
<li class="chapter" data-level="10.5.2" data-path="chap-glm.html"><a href="chap-glm.html#sec:intCont"><i class="fa fa-check"></i><b>10.5.2</b> Interactie tussen twee continue variabelen</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="10.6" data-path="chap-glm.html"><a href="chap-glm.html#anova-tabel-2"><i class="fa fa-check"></i><b>10.6</b> ANOVA Tabel</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="10.6.1" data-path="chap-glm.html"><a href="chap-glm.html#sstot-ssr-en-sse"><i class="fa fa-check"></i><b>10.6.1</b> SSTot, SSR en SSE</a></li>
<li class="chapter" data-level="10.6.2" data-path="chap-glm.html"><a href="chap-glm.html#extra-kwadratensommen"><i class="fa fa-check"></i><b>10.6.2</b> Extra Kwadratensommen</a></li>
<li class="chapter" data-level="10.6.3" data-path="chap-glm.html"><a href="chap-glm.html#type-i-kwadratensommen"><i class="fa fa-check"></i><b>10.6.3</b> Type I Kwadratensommen</a></li>
<li class="chapter" data-level="10.6.4" data-path="chap-glm.html"><a href="chap-glm.html#type-iii-kwadratensommen"><i class="fa fa-check"></i><b>10.6.4</b> Type III Kwadratensommen</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="10.7" data-path="chap-glm.html"><a href="chap-glm.html#regressiediagnostieken"><i class="fa fa-check"></i><b>10.7</b> Regressiediagnostieken</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="10.7.1" data-path="chap-glm.html"><a href="chap-glm.html#multicollineariteit"><i class="fa fa-check"></i><b>10.7.1</b> Multicollineariteit</a></li>
<li class="chapter" data-level="10.7.2" data-path="chap-glm.html"><a href="chap-glm.html#invloedrijke-observaties"><i class="fa fa-check"></i><b>10.7.2</b> Invloedrijke observaties</a></li>
<li class="chapter" data-level="10.7.3" data-path="chap-glm.html"><a href="chap-glm.html#cooks-distance"><i class="fa fa-check"></i><b>10.7.3</b> Cook’s distance</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="10.8" data-path="chap-glm.html"><a href="chap-glm.html#constrasten"><i class="fa fa-check"></i><b>10.8</b> Constrasten</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="10.8.1" data-path="chap-glm.html"><a href="chap-glm.html#nhanes-voorbeeld-1"><i class="fa fa-check"></i><b>10.8.1</b> NHANES voorbeeld</a></li>
<li class="chapter" data-level="10.8.2" data-path="chap-glm.html"><a href="chap-glm.html#model-3"><i class="fa fa-check"></i><b>10.8.2</b> Model</a></li>
<li class="chapter" data-level="10.8.3" data-path="chap-glm.html"><a href="chap-glm.html#besluitvorming"><i class="fa fa-check"></i><b>10.8.3</b> Besluitvorming</a></li>
</ul></li>
<li class="chapter" data-level="10.9" data-path="chap-glm.html"><a href="chap-glm.html#factoriële-proeven"><i class="fa fa-check"></i><b>10.9</b> Factoriële proeven</a>
<ul>
<li class="chapter" data-level="10.9.1" data-path="chap-glm.html"><a href="chap-glm.html#introductie"><i class="fa fa-check"></i><b>10.9.1</b> Introductie</a></li>
<li class="chapter" data-level="10.9.2" data-path="chap-glm.html"><a href="chap-glm.html#data-2"><i class="fa fa-check"></i><b>10.9.2</b> Data</a></li>
<li class="chapter" data-level="10.9.3" data-path="chap-glm.html"><a href="chap-glm.html#model-4"><i class="fa fa-check"></i><b>10.9.3</b> Model</a></li>
<li class="chapter" data-level="10.9.4" data-path="chap-glm.html"><a href="chap-glm.html#inferentie"><i class="fa fa-check"></i><b>10.9.4</b> Inferentie</a></li>
<li class="chapter" data-level="10.9.5" data-path="chap-glm.html"><a href="chap-glm.html#conclusie-3"><i class="fa fa-check"></i><b>10.9.5</b> Conclusie</a></li>
</ul></li>
</ul></li>
<li class="divider"></li>
<li><a href="https://github.com/rstudio/bookdown" target="blank">Published with bookdown</a></li>
</ul>
</nav>
</div>
<div class="book-body">
<div class="body-inner">
<div class="book-header" role="navigation">
<h1>
<i class="fa fa-circle-o-notch fa-spin"></i><a href="./">Inleiding tot de Biostatistiek 2022-2023</a>
</h1>
</div>
<div class="page-wrapper" tabindex="-1" role="main">
<div class="page-inner">
<section class="normal" id="section-">
<div id="chap-design" class="section level1 hasAnchor" number="3">
<h1><span class="header-section-number">Hoofdstuk 3</span> Studiedesign<a href="chap-design.html#chap-design" class="anchor-section" aria-label="Anchor link to header"></a></h1>
<p>Alle kennisclips die in dit hoofdstuk zijn verwerkt kan je in deze youtube playlist vinden: <a href="https://www.youtube.com/playlist?list=PLZH1hP8_LbJL1GjhnpEDlx78OJ6qUzSix">Kennisclips Hoofdstuk3</a></p>
<p>Link naar webpage/script die wordt gebruik in de kennisclips: <a href="https://statomics.github.io/sbc/rmd/03-experimentalDesign.html">script Hoofdstuk3</a></p>
<div id="inleiding-2" class="section level2 hasAnchor" number="3.1">
<h2><span class="header-section-number">3.1</span> Inleiding<a href="chap-design.html#inleiding-2" class="anchor-section" aria-label="Anchor link to header"></a></h2>
<iframe width="560" height="315" src="https://www.youtube.com/embed/NqUfxD7yaI0" frameborder="0" style="display: block; margin: auto;" allow="autoplay; encrypted-media" allowfullscreen>
</iframe>
<p>Centraal in wetenschappelijk onderzoek is de wens en noodzaak om
theorie-gebaseerde kennis empirisch (d.w.z. door middel van observatie) te
verifiëren en op te bouwen. Terwijl theorie-gebaseerde kennis voortvloeit uit hypothesen
omtrent het bestudeerde biologische of chemische proces, ontstaat empirische
kennis door lukraak subjecten (mensen, planten, dieren) uit een doelpopulatie te
trekken volgens een gestructureerd schema en hen vervolgens te observeren.
Dit gestructureerde schema, dat ondermeer vastlegt welke en hoeveel
subjecten in de studie worden opgenomen en eventueel wie welke experimentele
interventie zal ondergaan, noemt men het <em>design</em> van de studie of de
<em>proefopzet</em>. Met een goed design kunnen betrouwbare conclusies
worden getrokken op basis van de gegevens. Het bepaalt immers welke
informatie wel en niet in de dataset vervat zal zijn. Fouten bij het design
van een studie kunnen soms gecorrigeerd worden door de statistische analyse,
maar zijn helaas vaak onherroepelijk. Het design is daarom van cruciaal
belang voor een studie en vereist evenveel aandacht als de uiteindelijke
statistische analyse van de observaties. Ook in deze cursus vormen de
concepten in dit hoofdstuk rond design wellicht het meest
belangrijke onderwerp, hoewel we er slechts beknopt op in kunnen gaan. De
ideeën lijken eenvoudig, maar dat is vaak een bedrieglijke indruk!</p>
<div class="figure" style="text-align: center"><span style="display:block;" id="fig:pop2Samp2PopDesign"></span>
<img src="InleidingTotBiostatistiek_2022_2023_files/figure-html/pop2Samp2PopDesign-1.png" alt="Verschillende stappen in een studie. In dit hoofdstuk ligt de focus op proefopzet." width="100%" />
<p class="caption">
Figuur 3.1: Verschillende stappen in een studie. In dit hoofdstuk ligt de focus op proefopzet.
</p>
</div>
</div>
<div id="sec:steekproefdesigns" class="section level2 hasAnchor" number="3.2">
<h2><span class="header-section-number">3.2</span> Steekproefdesigns<a href="chap-design.html#sec:steekproefdesigns" class="anchor-section" aria-label="Anchor link to header"></a></h2>
<p>In de praktijk vestigt men de interesse van een onderzoek op een bepaalde biologische <em>populatie</em>. Vervolgens zal men een geschikt type en grootte van monsters of stalen (of meer algemeen experimentele eenheden en/of subjecten genoemd doorheen deze cursus) definiëren waarvoor men metingen zal verzamelen. Bijvoorbeeld, indien men de grootte van de populatie salamanders van de species Plethodon jordani wenst te bestuderen, kan men de aandacht van het onderzoek vestigen op de bestaande populatie P. jordani in de Great Smoky Mountains (d.i. de populatie) en vervolgens het aantal salamanders tellen op oppervlakte-eenheden van 10 m<span class="math inline">\(^2\)</span> (die eenheden zijn de stalen of “experimentele eenheden”; voor elke experimentele eenheid bekomt men aldus een meting). Indien men de impact van roofvissen op zeebodemhabitats wenst te evalueren, dan kan het onderzoek de aandacht vestigen op de zeebodem binnen een afstand van 500 m voor de Belgische Noordzeekust (d.i. de biologische populatie) en kunnen vervolgens metingen worden verzameld op stukjes zeebodem met een straal van 1 m (d.i. de “stalen” in de studie). Omdat het in de praktijk bijna nooit mogelijk is om de hele populatie te onderzoeken (alle salamanders in de Great Smoky Mountains, de ganse zeebodem binnen een afstand van 500 m voor de Belgische Noordzeekust), zal men zich beperken tot gegevens voor een zogenaamde <em>steekproef</em>, een beperkte verzameling stalen, experimentele eenheden of subjecten uit de populatie.</p>
<p>Welke subjecten uit de populatie men precies zal bestuderen, zal uiteraard zijn weerslag hebben op de resultaten van de uiteindelijke analyse van de gegevens. Opdat de resultaten die men observeert voor de steekproef veralgemeenbaar zouden zijn naar de ganse studiepopulatie, is het noodzakelijk dat men de subjecten uit de steekproef zodanig kiest dat ze representatief zijn voor de populatie. De basismethode om dat te realiseren, heet <em>eenvoudige lukrake steekproeftrekking</em> (in het Engels: <em>simple random sampling</em>). Ze bestaat erin te garanderen dat elk subject in de populatie een zelfde kans heeft om in de steekproef terecht te komen. Zo kan men bijvoorbeeld elke muis in een kooi een nummer geven en vervolgens lukraak een aantal <span class="math inline">\(n\)</span> van die nummers trekken. In de praktijk, en in het bijzonder in de veldbiologie, is die methode echter vaak moeilijk toe te passen omdat de subjecten in de populatie bijvoorbeeld geen goed onderscheiden habitats vormen, niet op voorhand genummerd kunnen worden of omdat de populatie een te groot gebied bestrijkt. Zo is het bijvoorbeeld niet makkelijk om een eenvoudige lukrake steekproef van salamanders in de Great Smoky Mountains te bekomen omdat het bestudeerde gebied zeer groot is en de salamanders uiteraard niet genummerd kunnen worden. In die gevallen gaan biologen vaak over op <em>haphazard sampling</em>, waarbij men op een minder formele manier stalen verzamelt, maar er toch voor probeert te zorgen dat de resultaten niet vertekend worden doordat bepaalde subjecten meer kans hebben om in de steekproef terecht te komen. Bijvoorbeeld kan men een computer lukraak plaatsen laten aanduiden in de Great Smoky Mountains en kan men vervolgens metingen proberen te verzamelen voor de eerste salamander die telkens in de buurt van de aangeduide plaatsen voorbijkomt.</p>
<p>Sommige steekproefdesigns houden expliciet rekening met heterogeniteit in de populatie waaruit een steekproef wordt genomen. Bij <em>gestratificeerde lukrake steekproeven</em> (in het Engels: <em>stratified random samples</em>) wordt de populatie opgedeeld in verschillende strata, die goed onderscheiden subgroepen in de populatie identificeren, en worden vervolgens eenvoudige lukrake steekproeven uit elk stratum genomen. Stel bijvoorbeeld dat men karakteristieken van stenen in een rivier wenst te beschrijven en dat stenen in verschillende habitats voorkomen (rotsige, ondiepe waters, diepe waters, stille binnenwaters,…), dan kan het zinvol zijn om een gestratificeerde lukrake steekproef te nemen om ervoor te zorgen dat er binnen elk stratum (d.i. elke habitat) een voldoende aantal stenen verzameld worden.</p>
<p>Bij <em>geclusterde steekproeftrekking</em> (in het Engels: <em>cluster sampling</em>) worden clusters van meer verwante subjecten uit de populatie getrokken. Stel bijvoorbeeld dat we de impact van verschillende vormen van beschadiging aan bladeren van een boom wensen te meten, dan kunnen we in een eerste fase een eenvoudige lukrake steekproef van bomen bepalen. Vervolgens kunnen we in een tweede fase binnen elke boom een eenvoudige lukrake steekproef van bladeren bepalen en de verschillende gekozen bladeren aan verschillende vormen van beschadiging onderwerpen. Dit noemt men (two stage) cluster sampling omdat bladeren afkomstig van een zelfde boom meer verwant en bijgevolg geclusterd zijn. We zullen later zien dat men in de analyse van gegevens uit dergelijke studie met die clustering rekening moet houden.</p>
<p>Tenslotte steunt men in de biologische wetenschappen ook vaak op <em>systematische steekproeven</em> waarbij men bijvoorbeeld monsters neemt die op vaste afstand van elkaar bekomen worden of op voorafgekozen tijdstippen, en om die reden niet volledig lukraak genoemd kunnen worden. Dit wordt vaak gebruikt wanneer men een omgevings- of tijdsgradiënt wenst te beschrijven voor een bepaald proces, zoals de wijziging in rijkdom aan species naarmate men zich verwijdert van een vervuilingsbron. Dergelijke designs zijn nuttig en logistiek zeer praktisch, maar kunnen vertekende resultaten opleveren wanneer de monsters op specifieke plaatsen genomen worden die samenvallen met een ongekende omgevings- of tijdsgradiënt (d.i. indien de gekozen plaatsen selectief zijn en afwijkend van de globale omgevings- of tijdsgradiënt).</p>
<!---break-->
<div id="replicatie" class="section level3 hasAnchor" number="3.2.1">
<h3><span class="header-section-number">3.2.1</span> Replicatie<a href="chap-design.html#replicatie" class="anchor-section" aria-label="Anchor link to header"></a></h3>
<p>Replicatie betekent dat herhaaldelijke observaties worden bekomen, op verschillende plaatsen, voor verschillende dieren of planten, op verschillende tijdstippen, … Dergelijke herhalingen zijn essentieel in empirisch onderzoek omdat biologische en ecologische systemen vaak zeer variabel zijn en de beschikbaarheid van meerdere observaties toelaat om ruis op de gegevens te drukken. Hoewel biologen, biotechnologen en biochemici zich goed bewust zijn van de nood voor replicatie wordt vaak misbegrepen op welke schaal die herhalingen moeten bekomen worden. Wellicht is er geen enkel aspect van studiedesign dat meer verwarring veroorzaakt bij wetenschappers dan dit. Stel bijvoorbeeld dat men een studie wenst op te zetten om het effect van bosbranden op de rijkdom aan ongewervelde dieren te onderzoeken. Meestal zal men dan gebruik maken van natuurlijke bosbranden. Stel dat 1 verbrand gebied gelocaliseerd wordt en vergeleken wordt met een naburig gebied waar geen bosbrand plaatsvond. Stel verder dat men binnen elk gebied verschillende stalen bodemkorst neemt om de rijkdom aan ongewervelden te bepalen. Dan beschikt men wel over herhaaldelijke metingen (namelijk verschillende stukken bodemkorst per gebied), maar niet op de juiste schaal. De metingen voor de rijkdom aan species die men uit het verbrande gebied bekomen heeft, meten immers de impact van dezelfde brand. Als gevolg daarvan kan men op basis van eventuele verschillen in species rijkdom tussen beide gebieden niet bepalen of ze het gevolg zijn van de brand dan wel van andere verschillen tussen beide gebieden die eveneens een impact op ongewervelden hebben. Uit dergelijke vergelijking kan men hoogstens besluiten dat de gebieden al dan niet verschillen, maar niet waardoor ze verschillen.</p>
<p>De herhaalde stukken bodemkorst in bovenstaand voorbeeld stellen substeekproeven voor. Deze stellen geen herhalingen voor van de bestudeerde interventie (bosbranden) en worden daarom pseudoreplicaties genoemd. Pseudoreplicaties zijn nuttig omdat ze replicaties zijn (op een zeker niveau) en daardoor toelaten om een deel van de ruis op de gegevens weg te middelen. In sommige studies zijn echte replicaties onmogelijk en is het bijgevolg onvermijdelijk om zijn toevlucht tot pseudoreplicaties te nemen. Bijvoorbeeld, indien men een experiment uitvoert dat kamers van constante temperatuur vereist, dan kan het best zijn dat er binnen een gegeven instituut slechts een tweetal dergelijke kamers beschikbaar zijn omwille van hun hoge kost. Indien men bijvoorbeeld de impact wenst te onderzoeken van rioollozing op de biomassa van phytoplankton in een bepaalde kuststreek, dan is er vaak maar 1 riool waarin men echt geïnteresseerd is, terwijl het aantal naburige lokaties zonder riool zeer uitgebreid kan zijn. In dat geval zal men vaak stalen nemen op meerdere plaatsen zonder riool om in ieder geval de variatie tussen controlesites (d.i. sites zonder rioollozing) te minimaliseren. <em>Before-After-Control-Impact (BACI) designs</em> proberen verder informatie te winnen door zowel metingen te nemen vóór de interventie (bvb. het plaatsen van een riool) als na de interventie.</p>
</div>
</div>
<div id="experimentele-studies" class="section level2 hasAnchor" number="3.3">
<h2><span class="header-section-number">3.3</span> Experimentele studies<a href="chap-design.html#experimentele-studies" class="anchor-section" aria-label="Anchor link to header"></a></h2>
<iframe width="560" height="315" src="https://www.youtube.com/embed/_GryVm6fxjo" frameborder="0" style="display: block; margin: auto;" allow="autoplay; encrypted-media" allowfullscreen>
</iframe>
<p>Studiedesigns worden opgesplits in <em>experimentele studies of experimenten</em> waar de onderzoeker eerst het biologische systeem manipuleert en vervolgens observeert, en <em>observationele studies</em> waar de onderzoeker enkel observeert zonder zelf in het systeem in te grijpen. In deze sectie gaan we dieper in op het eerste type studies. Observationele studies worden besproken in Sectie <a href="chap-design.html#sec:observational">3.4</a>.</p>
<p><code>{.definition, name="experiment"}</code>
Een <strong>experiment</strong> is een reeks observaties die gemaakt worden onder
condities die gecontroleerd worden door de onderzoeker. De onderzoeker
controleert hierbij verschillende factoren (zoals de keuze van de
interventie voor een locatie, plant, dier), met als doel een zuiver antwoord op de gestelde onderzoeksvraag te bepalen.
<a href="#fn8" class="footnote-ref" id="fnref8"><sup>8</sup></a></p>
<p><strong>Einde definitie</strong></p>
<p>Bijvoorbeeld, wanneer een dierenfysioloog 2 behandelingen wenst te vergelijken tussen experimentele dieren,
dan kan hij - zoals we in dit hoofdstuk zullen zien - vermijden dat het
behandelingseffect vertekend<a href="#fn9" class="footnote-ref" id="fnref9"><sup>9</sup></a> is door vergelijkbare groepen dieren te creëren;
bijvoorbeeld, door lukraak (bijvoorbeeld door
het opgooien van een muntstuk) te bepalen welke behandeling aan welk
dier wordt toegediend.</p>
<!---break-->
<div id="de-salk-vaccin-veldstudie" class="section level3 hasAnchor" number="3.3.1">
<h3><span class="header-section-number">3.3.1</span> De Salk Vaccin Veldstudie<a href="chap-design.html#de-salk-vaccin-veldstudie" class="anchor-section" aria-label="Anchor link to header"></a></h3>
<p>Om de basisprincipes van experimentele designs in te voeren, gebruiken we als rode draad de Salk Vaccin Veldstudie. Vooraleer dieper op deze studie in te gaan, schetsen we de historische context.</p>
<p>De eerste polio-epidemie in de Verenigde Staten brak uit in 1916 en kostte
aan honderdduizenden mensen, vooral kinderen, het leven. Tegen de jaren 1950
waren er verschillende vaccins ontwikkeld. Vooral het vaccin dat door John
Salk werd ontwikkeld, leek veelbelovend omdat het zich veilig en effectief
had getoond in laboratoriumstudies. In 1954 werd door de National Foundation
for Infantile Paralysis (NFIP) een grote studie opgezet om de effectiviteit
van het vaccin buiten het laboratorium na te gaan. Meer concreet wenstte men
na te gaan wat de invloed was van vaccinatie op de polio-incidentie.</p>
<p><code>{.definition,name="incidentie en prevalentie"}</code>
De <strong>incidentie</strong> van een bepaalde ziekte of aandoening (bvb. polio)
wordt gedefinieerd als het verwachte aantal nieuwe gevallen van die ziekte
dat optreedt gedurende een vooraf bepaald tijdsinterval, uitgedrukt per
eenheid van een ziektevrije populatie. Het drukt m.a.w. de kans uit dat een
individu zonder de bestudeerde aandoening tijdens het gegeven tijdsinterval
deze aandoening zal opdoen.</p>
<p>De <strong>prevalentie</strong> van een bepaalde ziekte wordt gedefinieerd als de
proportie individuen met de ziekte in een bepaalde populatie op een bepaald
punt in de tijd.</p>
<p><strong>Einde definitie</strong></p>
<p>Stel dat de NFIP het vaccin gewoon had toegediend aan een groot aantal
kinderen en dat ze een daling observeerden in de incidentie van polio van
1953 naar 1954. Dit betekent dat de kans dat een lukraak polio-vrij kind een
polio-infectie opdeed in de loop van 1954 (d.i. de incidentie van polio in
1954), lager is dan de kans dat lukraak polio-vrij kind een polio-infectie
opdoet in de loop van 1953 (d.i. de incidentie van polio in 1953). In dat
geval kan men niet zomaar besluiten dat het vaccin effectief is. Immers,
afgezien van de introductie van een vaccin, varieert de incidentie van polio
van jaar tot jaar. Zo zou men, indien het vaccin niet effectief was, toch
een daling in polio-incidentie van 1953 naar 1954 kunnen vaststellen in
geval 1954 geen epidemisch jaar zou zijn.</p>
<p>De enige manier om te ontdekken of het vaccin effectief is, is om <em>gelijktijdig</em> de incidentie van polio in 1954 te vergelijken tussen een
groep gevaccineerde kinderen (doorgaans <em>cases</em> genoemd) en een groep
niet-gevaccineerde kinderen (doorgaans <em>controles</em> genoemd). Dit is
wat de NFIP heeft gedaan. De deelnemers aan de studie waren kinderen uit de
leeftijdsgroepen die het meest vatbaar waren voor polio. De studie verliep in
verschillende schooldistricten in de Verenigde Staten waar het risico op
polio hoog was. Aan ongeveer 350000 kinderen uit de tweede graad werd
vaccinatie voorgeschreven. Voor 125000 van hen weigerden de ouders
toestemming te geven om deze vaccinatie te laten doorgaan, zodat de groep
cases uiteindelijk uit de overige 225000 kinderen bestond. Ongeveer
750000 kinderen uit de eerste en derde graad werden vrijwillig niet
gevaccineerd; zij vormden de controles.</p>
<p>Het feit dat de groep cases en de groep controles een verschillende grootte
hebben is niet problematisch zolang men niet het absolute aantal, maar het
percentage polio-besmettingen tussen beide groepen vergelijkt. Toch hoeft
een geobserveerd verschil in incidentie tussen gevaccineerde en
niet-gevaccineerde kinderen nog steeds niet noodzakelijk te impliceren dat
het vaccin effectief is. Hier zijn verschillende redenen voor:</p>
<ol style="list-style-type: decimal">
<li>Ten eerste zou het kunnen dat men door toeval een verschil in
incidentie waarneemt tussen beide groepen, doordat er per toeval
bijvoorbeeld relatief gezien minder kinderen in de gevaccineerde groep polio
ontwikkelen. In Hoofdstuk <a href="chap-besluit.html#chap-besluit">5</a> zullen we methoden aanleren om
uit te maken of een geobserveerd vaccinatie-effect (d.w.z. een
vaccinatie-effect dat geschat of berekend werd o.b.v. de gegevens) al dan
niet toevallig is.</li>
<li>Ten tweede zou het kunnen dat kinderen uit de tweede graad sowieso
meer vatbaar zijn voor polio en er, afgezien van het werkelijke
vaccin-effect, voor de cases dus een hogere incidentie wordt verwacht.</li>
<li>Ten derde is het zo dat vooral ouders uit hoge-inkomens gezinnen
geneigd waren om de toestemming te geven hun kind te laten vaccineren, zodat
de groep cases hoofdzakelijk bestaat uit kinderen van hoge-inkomens
gezinnen. Deze kinderen zijn meer vatbaar voor polio omdat ze, wegens de
betere hygiënische omstandigheden in deze gezinnen, minder antilichamen
tegen polio ontwikkeld hebben.</li>
</ol>
<p>Het geobserveerde verschil in incidentie tussen gevaccineerde en
niet-gevaccineerde kinderen weerspiegelt daarom niet alleen de effectiviteit
van het vaccin, maar ook het feit dat kinderen uit graad 2 mogelijks niet
vergelijkbaar zijn met de resterende kinderen en het feit dat cases, omwille
van betere hygiënische omstandigheden, meer vatbaar zijn voor polio dan
controles. In het bijzonder is het om die reden mogelijk om, zelfs als het
vaccin effectief is, een gelijke incidentie voor cases en controles vast te
stellen. In dat geval verwart men het effect van het vaccin met het feit dat
cases meer vatbaar zijn voor polio dan controles.</p>
<p>De statistische les die we hier algemeen uit kunnen trekken, is dat de
verschillende interventiegroepen zo vergelijkbaar mogelijk moeten zijn bij
de bepaling van het effect van een interventie, opdat elk verschil in respons tussen
de groepen volledig kan toegeschreven worden aan de verschillende
interventie. Wanneer de groepen cases en controles niet volledig
vergelijkbaar zijn in een bepaalde factor (zoals de vatbaarheid voor polio,
maar niet de interventie zelf), dan is het mogelijk dat het effect van die
factor verward (in het Engels: <em>confounded</em>) wordt met het effect van
de interventie. Men noemt die factor dan een confounder voor het effect van
de interventie. De belangrijkste beperking op de ondubbelzinnige interpretatie van studieresultaten is het probleem van confounding.</p>
<p><code>{.example, name="De nood aan controle"}</code>
Hairston (1980) bestudeerde de stelling dat 2 soorten salamander (P. jordani en P. glutinosus) in de Great Smoky Mountains mekaar rivaliseren. Hij zette daartoe experimenten op waarbij P. glutinosus verwijderd werd van bepaalde territoria. De populatie van P. jordani begon toe te nemen in de 3 jaren die volgden op de verwijdering van de salamanders, maar nam al even sterk toe op controleterritoria waar P. glutinosus niet verwijderd was. Had Hairston geen controleterritoria onderzocht, dan had hij mogelijks de toename in de populatie van P. jordani verkeerdelijk toegeschreven aan het verwijderen van P. glutinosus.</p>
<p><strong>Einde voorbeeld</strong></p>
<p><code>{.definition,name="confounding en confounder"}</code>
<strong>Confounding</strong> is het probleem dat verschillen ten gevolge van verschillende experimentele interventies niet kunnen losgekoppeld worden van andere factoren, <strong>confounders</strong> genoemd, die verschillen tussen de interventiegroepen. Een confounder manifesteert zich als een variabele die geassocieerd
is met de blootstelling of interventie (bvb. gevaccineerd of niet) en de uitkomst (bvb.
polio-geïnfecteerd of niet), maar die door geen van beiden zelf beïnvloed wordt. Bijvoorbeeld, vatbaarheid voor polio is geassocieerd met de
keuze van de ouders om hun kind te laten vaccineren (d.i. de blootstelling)
alsook met de infectiestatus van het kind (d.i. de uitkomst), maar wordt
door geen van beiden zelf veroorzaakt. Confounders verstoren de associatie
tussen blootstelling en uitkomst zodat de geobserveerde associatie tussen
beiden mogelijks niet het pure effect (d.i. het causale effect) van die
blootstelling op die uitkomst uitdrukt.</p>
<p><strong>Einde definitie</strong></p>
<p><code>{.example, name="Confounding in mariene veldexperimenten"}</code>
Om het effect te onderzoeken van roofvissen op mariene zeebodemhabitats zou men gebieden met en zonder viskooien kunnen vergelijken. Als men vervolgens verschillen observeert tussen beide types gebieden, dan kan dat het gevolg zijn van het verwijderen van roofvissen (via de kooien), maar eveneens van de aanwezigheid van kooien (bijvoorbeeld, door schaduw die de kooi afwerpt, door de afgenomen waterstroming, …). Het effect van roofvissen verwijderen wordt dus mogelijks verward met het effect van kooien plaatsen. De aanwezigheid van kooien manifesteert zich hier dus als een confounder. Om dergelijke confounding te vermijden, kan men controlekooien met grote gaten plaatsen waar de vis vrij in en uit kan zwemmen, maar die voor de rest vergelijkbaar zijn met de experimentele kooien. In dat geval zijn beide studiegebieden van kooien voorzien en zal een vergelijking van experimentele en controlekooien duidelijk een veel meer betrouwbare evaluatie toelaten van het effect van roofvissen. Toch blijft dergelijke vergelijking niet gegarandeerd vrij van confounding. Bijvoorbeeld, als het effect van kooien plaatsen er voornamelijk in bestaat om de stroming van water (en bijgevolg sedimentatie) te beïnvloeden, dan speelt de vraag of de stroming van water ook niet beïnvloed wordt door het feit dat vissen, omwille van de grote gaten, makkelijker in controlekooien zwemmen dan in experimentele kooien.</p>
<p><strong>Einde voorbeeld</strong></p>
<p>Heel wat experten in volksgezondheid zagen de problemen met het NFIP design
en suggereerden dat de controles uit dezelfde populatie moesten gekozen
worden als de cases (d.w.z. dat ze moesten vergelijkbaar zijn).
Vergelijkbaarheid van beide groepen garanderen, zou kunnen gebeuren op basis
van menselijk oordeel. Ervaring heeft niettemin aangetoond dat dit vaak niet
succesvol is omdat het zich makkelijk leent tot het bewust of onbewust
bevoordelen van de ene groep versus de andere. Het is daarom aangewezen om
<em>randomisatieprocedures</em> toe te passen, waarbij de toewijzing van
mensen aan verschillende interventie-armen volledig lukraak gebeurt. Men
zegt in dat geval dat de studie <em>gerandomiseerd gecontroleerd</em>(in
het Engels: <em>randomized controlled</em>) is.</p>
<p><code>{.definition,name="gerandomiseerde studie"}</code>
Een <strong>gerandomiseerd gecontroleerde</strong> studie is een experiment waarbij
de toewijzing van subjecten aan de verschillende interventie-armen volledig
lukraak gebeurt zodat de toewijzing van een gegeven subject onmogelijk op
voorhand voorspeld kan worden. Als gevolg hiervan zijn de verschillende
interventiegroepen (in principe<a href="#fn10" class="footnote-ref" id="fnref10"><sup>10</sup></a>) in alle gekende en ongekende factoren (zoals
leeftijd, lichaamsgewicht, vatbaarheid voor polio …) vergelijkbaar zodat
geobserveerde verschillen in uitkomst tussen de verschillende groepen (in
principe) kunnen toegeschreven worden aan de interventie (d.i. het vaccin).</p>
<p><strong>Einde definitie</strong></p>
<p>Naast de NFIP studie werd voor het Salk vaccin een gerandomiseerd
gecontroleerde studie opgezet waarbij de beslissing om aan een gegeven kind
al dan niet het vaccin toe te dienen, gemaakt werd door het opgooien van een
muntstuk. De <em>randomisatie</em> werd uitgevoerd onder kinderen die van
hun ouders de toestemming kregen om zich te laten vaccineren, indien ze aan de
vaccin-groep zouden toegewezen worden. Door de randomisatie pas uit te
voeren na het krijgen van de toestemming tot vaccinatie, kon men vermijden
dat er <em>differentiële uitval</em> was van kinderen in beide
groepen. Met differentiële uitval wordt bedoeld dat de reden om niet
deel te nemen aan de studie verschillend is voor de test-en controlegroep.
Dit kan vooral voorkomen in klinische studies (d.i. experimenten bij mensen)
wanneer 1 van beide behandelingen (in de test- of
controle-arm) een zware heelkundige ingreep is die vooral door ernstig zieke
mensen gemeden wordt. Wanneer er na randomisatie differentiële uitval
optreedt, dan kan men niet langer vergelijkbare groepen garanderen.</p>
<p>In de gerandomiseerde Salk vaccin studie werd aan kinderen in de
controle-groep een <em>placebo</em> toegediend. Dat is een inerte, inactieve
behandeling; in dit geval een injectie van zout opgelost in water. Tijdens
de studie waren de kinderen <em>blind</em> voor de behandelingscode (d.i. ze
wisten niet aan welke interventiegroep ze toegewezen waren). Dit heeft tot
gevolg dat hun respons op de vaccinatie (d.i. of ze al dan niet polio
ontwikkelen) het gevolg was van het al dan niet krijgen van het vaccin, en
niet van het `idee’ om al dan niet behandeld te zijn. In deze studie lijkt het misschien onwaarschijnlijk dat het idee
om gevaccineerd te zijn de kinderen zou kunnen beschermen tegen polio, maar
de rol van het onderbewustzijn is soms sterker dan vermoed wordt. Zo heeft
men in een studie van patiënten met ernstige post-operatieve pijn
vastgesteld dat de pijn bij een derde van de patiënten spontaan verdween
na inname van een volledig neutrale substantie!</p>
<p>Het blinderen van de toegediende interventie laat algemeen toe om een zo objectief mogelijk
beeld van het interventie-effect te verkrijgen. Analoog gebruiken fysiologen in dierenexperimenten injectie met een zoutoplossing als controle i.p.v. geen injectie. Op die manier vermijden ze dat verschillen die men observeert tussen controledieren en dieren die een toxische substantie ingespoten krijgen, niet het gevolg zijn van de injectieprocedure (bijvoorbeeld, van wondjes ten gevolge van de inspuiting), maar van de ingespoten substantie zelf.</p>
<p>Een verdere voorzorgsmaatregel in de Salk vaccin studie was dat ook de
dokters, die moesten vaststellen of de kinderen geïnfecteerd waren,
blind waren voor de behandeling. Op die manier voorkwam men dat de arts
bewust of onbewust kennis omtrent de gekregen vaccinatie zou gebruiken om
een beslissing te nemen over de infectiestatus. Dit zou kunnen voorvallen
wanneer het resultaat van de polio-test dubieus was en de arts (bewust of
onbewust) kennis omtrent de vaccinatie-status van zijn patiënt gebruikt om
de infectie-status te bepalen. Om dezelfde reden zijn ook dierenfysiologen idealiter blind voor de substantie die bij elke rat ingespoten werd.</p>
<p>Omdat noch de arts, noch de patiënt in de Salk vaccin studie wisten welke
behandeling werd toegediend, wordt deze studie <em>dubbel blind</em>
genoemd. Dubbel blinde studies vereisen dat de verschillende interventies er
hetzelfde uitzien.</p>
<table>
<caption>
<span id="tab:nfipStudy">Tabel 3.1: </span>De NFIP studie: aantal kinderen en incidentie (uitgedrukt per
100000 kinderen per jaar).
</caption>
<thead>
<tr>
<th style="text-align:left;">
</th>
<th style="text-align:right;">
Aantal
</th>
<th style="text-align:right;">
Incidentie
</th>
</tr>
</thead>
<tbody>
<tr>
<td style="text-align:left;">
Vaccin
</td>
<td style="text-align:right;">
225000
</td>
<td style="text-align:right;">
25
</td>
</tr>
<tr>
<td style="text-align:left;">
Controle
</td>
<td style="text-align:right;">
725000
</td>
<td style="text-align:right;">
54
</td>
</tr>
<tr>
<td style="text-align:left;">
Geen toestemming
</td>
<td style="text-align:right;">
125000
</td>
<td style="text-align:right;">
44
</td>
</tr>
</tbody>
</table>
<p>Tabellen <a href="chap-design.html#tab:nfipStudy">3.1</a> en <a href="chap-design.html#tab:dbrcStudy">3.2</a> geven de resultaten weer die geobserveerd
werden in de NFIP studie en het <em>dubbel blinde gerandomiseerd
gecontroleerde</em> (in het Engels: <em>double blind randomized controlled</em>)
experiment. Op basis van Tabel <a href="chap-design.html#tab:dbrcStudy">3.2</a> stellen we vast dat de incidentie
daalt van 71 tot 28 gevallen per 100000 per jaar als gevolg van
toediening van het vaccin. De enige vraag die resteert is of dergelijk
verschil in incidentie gewoon door toeval kan ontstaan wanneer in
werkelijkheid het vaccin geen effect zou hebben. Een gevorderde statistische analyse heeft aangetoond dat het bijna onmogelijk is om dergelijk verschil in incidentie
te observeren door toeval, wanneer het vaccin geen effect heeft. We mogen
dus besluiten dat het Salk vaccin effectief is.</p>
<p>Merk tenslotte op dat er inderdaad confounding optreedt in de NFIP studie. Immers
de polio-incidentie lijkt er veel minder te dalen dan in de gerandomiseerde studie, namelijk van 54 naar 25
per 100000 per jaar als gevolg van het vaccin (zie Tabel <a href="chap-design.html#tab:nfipStudy">3.1</a>). De oorzaak is dat
de controlegroep in deze studie kinderen bevat die minder vatbaar zijn voor
polio dan de vaccin-groep.</p>
<table>
<caption>
<span id="tab:dbrcStudy">Tabel 3.2: </span>De gerandomiseerd gecontroleerde studie: aantal kinderen en incidentie (uitgedrukt per
100000 kinderen per jaar).
</caption>
<thead>
<tr>
<th style="text-align:left;">
</th>
<th style="text-align:right;">
Aantal
</th>
<th style="text-align:right;">
Incidentie
</th>
</tr>
</thead>
<tbody>
<tr>
<td style="text-align:left;">
Vaccin
</td>
<td style="text-align:right;">
200000
</td>
<td style="text-align:right;">
28
</td>
</tr>
<tr>
<td style="text-align:left;">
Controle
</td>
<td style="text-align:right;">
200000
</td>
<td style="text-align:right;">
71
</td>
</tr>
<tr>
<td style="text-align:left;">
Geen toestemming
</td>
<td style="text-align:right;">
350000
</td>
<td style="text-align:right;">
46
</td>
</tr>
</tbody>
</table>
<!---break-->
</div>
<div id="gerandomiseerde-gecontroleerde-studies" class="section level3 hasAnchor" number="3.3.2">
<h3><span class="header-section-number">3.3.2</span> Gerandomiseerde gecontroleerde studies<a href="chap-design.html#gerandomiseerde-gecontroleerde-studies" class="anchor-section" aria-label="Anchor link to header"></a></h3>
<iframe width="560" height="315" src="https://www.youtube.com/embed/ousb0raO_eI" frameborder="0" style="display: block; margin: auto;" allow="autoplay; encrypted-media" allowfullscreen>
</iframe>
<iframe width="560" height="315" src="https://www.youtube.com/embed/oyPoNjqhD6E" frameborder="0" style="display: block; margin: auto;" allow="autoplay; encrypted-media" allowfullscreen>
</iframe>
<iframe width="560" height="315" src="https://www.youtube.com/embed/nQrgkOBuRNQ" frameborder="0" style="display: block; margin: auto;" allow="autoplay; encrypted-media" allowfullscreen>
</iframe>
<iframe width="560" height="315" src="https://www.youtube.com/embed/Lz5iKMeipLk" frameborder="0" style="display: block; margin: auto;" allow="autoplay; encrypted-media" allowfullscreen>
</iframe>
<p>Bij randomisatie heeft elk subject in de studie (bijvoorbeeld, elk kind in de Salk vaccin studie, elke studieplaats op de zeebodem waar men een kooi wil plaatsen) een gekende kans om elke interventie te krijgen (bvb. bij het opgooien van een muntje heeft men 50% kans om het
vaccin te krijgen en 50% kans om het placebo te krijgen), maar de te
ontvangen behandeling kan niet voorspeld worden. Vreemd genoeg wordt de nood
aan randomisatie niet steeds ingezien en maakt men vaak verkeerdelijk geen
onderscheid met <em>systematische allocatie</em>.</p>
<p><code>{.definition,name="systematische allocatie"}</code>
<strong>Systematische allocatie</strong> of <strong>louter toevallige allocatie</strong>
<em>(in het Engels: haphazard allocation)</em> is een toewijzingsmethode die
mogelijks op een lukraak mechanisme lijkt, maar waarbij men de toewijzing
van (sommige) subjecten op voorhand kan voorspellen.</p>
<p><strong>Einde definitie</strong></p>
<p>Een typisch voorbeeld van een systematische toewijzingsmethode is er één
waarbij subjecten afgewisseld toegewezen worden aan de controle- of
interventiegroep. Het feit dat men hier de toewijzing van elk subject op voorhand kan
voorspellen, kan tot gevolg hebben dat de onderzoeker de toewijzing
manipuleert. In medisch onderzoek is het in het verleden zo meermaals gebeurd dat artsen de al te zieke patiënten die in principe aan de
controle arm zouden moeten toegewezen worden, later op bezoek laten komen
(zodat ze de testbehandeling krijgen) of niet in de studie opnemen. Dit
kan er op zijn beurt voor zorgen dat de verschillende groepen niet langer
vergelijkbaar zijn. Om systematische allocatie te vermijden, is het van
belang om een degelijke randomisatietechniek toe te passen. In de volgende
paragrafen geven we een aantal mogelijkheden hiertoe.</p>
<p>Bij <em>eenvoudige randomisatie</em> worden subjecten lukraak toegewezen
aan interventie A of B door het opgooien van een muntje, dobbelsteen, …
Vaak is het efficiënter om via de computer een randomisatielijst te
genereren die het proces van het opgooien van een muntje nabootst. Dit
vermijdt tevens de mogelijkheid dat de onderzoeker niet naar behoren zou
randomiseren (door bvb. het muntje zolang op te gooien tot de gewenste
interventiecode te zien is).</p>
<p>Hoewel eenvoudige randomisatie aan iedereen evenveel kans geeft om
behandeling A of B te krijgen, verzekert het niet dat beide groepen
uiteindelijk even groot zullen zijn. Zelfs in relatief grote studies kan
door toeval het verschil in aantal deelnemers in elke groep relatief groot
zijn. Men kan aantonen dat, als gevolg hiervan, het interventie-effect
doorgaans minder nauwkeurig of minder precies geschat kan worden op basis
van de gegevens dan wanneer beide groepen even groot zouden zijn. Daarmee
wordt bedoeld dat wanneer men de studie meermaals zou uitvoeren onder
identieke omstandigheden, de resultaten doorgaans meer variabel zullen zijn
van studie tot studie wanneer de relatieve grootte van beide groepen onbeperkt
is, dan wanneer men telkens groepen van gelijke grootte eist.</p>
<p>Om na randomisatie 2 behandelingsarmen van gelijke grootte te bekomen, kan
<em>gebalanceerde</em> of <em>beperkte randomisatie</em> (in het Engels:
<em>balanced</em> of <em>restricted randomisation</em>) worden gebruikt.
Hierbij wordt de randomisatieprocedure zó georganiseerd dat gelijke
aantallen subjecten worden toegewezen aan interventie A of B per blok van
bijvoorbeeld 4 subjecten. Eén methode om dat te doen is om enkel
sequenties te beschouwen van de vorm (1) AABB, (2) ABAB, (3) ABBA, (4) BABA,
(5) BAAB, (6) BBAA. Met behulp van een dobbelsteen of randomisatielijst
wordt lukraak een nummer van 1 tot 6 gekozen. Stel dat het 1 is. Dan worden
de 2 eerstvolgende subjecten toegewezen aan A en de 2 daarna aan B.
Vervolgens wordt een nieuw lukraak nummer tussen 1 en 6 getrokken,
enzovoort…</p>
<p>Gebalanceerde randomisatie met blokken van grootte 1 is equivalent aan
eenvoudige randomisatie. Dergelijke blokgrootte is dus niet opportuun
wanneer men groepen van gelijke grootte wenst te bekomen.
Doorgaans is het niettemin zinvol om relatief kleine blokgroottes te
beschouwen. Bovenstaande procedure garandeert immers dat, wanneer de studie
halfweg een blok eindigt, het verschil in aantal subjecten tussen beide
groepen hoogstens de helft van de gekozen blokgrootte bedraagt.
Kleine blokken garanderen bijgevolg kleine verschillen in aantallen deelnemers per groep.</p>
<p>Bij een echte randomisatie hoeven de blokken niet allen dezelfde grootte te
hebben. Door de lengte van elk blok te variëren (bijvoorbeeld door een
lukraak mechanisme) verloopt de reeks toewijzingen van subjecten aan
interventie meer lukraak en voorkomt men dat de onderzoeker de blokgrootte ontdekt
en als gevolg daarvan de interventiecode van sommige subjecten kan
voorspellen. Immers, indien de onderzoeker de blokgrootte kent, dan kan hij net vóór het verstrijken van elk blok voorspellen wat de interventiecode
is van het laatste subject. Gebalanceerde randomisatie voor blokken
van verschillende grootte is niet veel moeilijker dan voor blokken van
gelijke grootte. Voor het vergelijken van 2 interventies zou men
bijvoorbeeld telkens eerst lukraak kunnen kiezen uit een blokgrootte van 2,
4 of 6 en vervolgens, zoals voorheen, lukraak een blok van die grootte
kiezen.</p>
<p><code>{.example, name="Confounding in mariene veldexperimenten, vervolg"}</code>
Beschouw opnieuw het experiment naar het effect van roofvissen op zeebodemhabitats. Stel dat we 12 lukrake gebieden op de zeebodem gemarkeerd hebben en vervolgens wensen te beslissen waar we de experimentele kooien (die effectief vis vasthouden) en de controlekooien zullen plaatsen. Dan zouden we de kooien kunnen randomiseren door op elke plaats een muntje op te gooien en vervolgens een experimentele kooi te plaatsen wanneer men kop gooit en een controlekooi anders. Die procedure is erop gericht te garanderen dat experimentele kooien op vergelijkbare plaatsen opgesteld worden als controlekooien. Om te vermijden dat er, per toeval, meer controlekooien dan experimentele kooien geplaatst worden, kunnen we een gebalanceerde randomisatie uitvoeren met blokken van grootte 2. Hoe men dit kan uitvoeren, ligt echter minder voor de hand. Eén mogelijkheid kan erin bestaan om de verschillende gebieden willekeurig te nummeren en die nummers lukraak dooreen te gooien teneinde een nieuwe nummering te bekomen die gegarandeerd lukraak is. Vervolgens kan men in volgorde van de bekomen nummering blokken van grootte 2 randomiseren om zelfde aantallen experimentele kooien en controlekooien te bekomen.</p>
<p>Zelfs na deze gebalanceerde randomisatie kan het optreden dat, door toeval, alle controlekooien dichter bij de kust belanden dan de experimentele kooien. Dat is niet wenselijk omdat we willen vermijden dat het effect van het verwijderen van roofvis verward wordt met het effect van de afstand tot de kust. Een eenvoudige oplossing lijkt erin te bestaan om de plaatsen op de zeebodem te herrandomiseren tot men een wenselijke opdeling bekomt. Echter, ook die oplossing is niet wenselijk omdat ze steunt om menselijk oordeel en daardoor niet langer een vorm van randomisatie is (d.i. ze biedt niet langer de garantie op een lukrake opstelling).</p>
<p>Om te vermijden dat de controlekooien door toeval relatief gezien dichter bij de kust opgesteld worden, kunnen we de gebalanceerde randomisatie afzonderlijk uitvoeren op de 6 plaatsen die het dichtst bij de kust gelegen zijn en op de 6 overige plaatsen. Op die manier garanderen we dat er zich op de 6 plaatsen die het dichtst bij de kust liggen, 3 controlekooien en 3 experimentele kooien bevinden, en analoog op de 6 plaatsen die het verst van de kust verwijderd zijn. Dergelijke vorm van randomisatie wordt <em>gestratificeerde randomisatie</em>
genoemd en het bijhorend design een <em>gerandomiseerd compleet blok design</em> (in het Engels: <em>randomized complete block design</em>). Alternatief kan men de 12 gebieden markeren door eerst 6 plaatsen langs de kust te markeren en vertrekkend vanuit elk van die 6 plaatsen, telkens 2 gebieden af te bakenen op bijvoorbeeld 100 en 500 meter van de kust. Vervolgens kan men alternerend de controlekooi en experimentele kooi op 100 meter van de kust plaatsen. Deze laatste manier van werken is logistiek vaak makkelijker, maar is in mindere mate te verkiezen omdat de toewijzing van de kooien niet gerandomiseerd verloopt en omdat de gekozen gebieden mogelijks niet als een lukrake, representatieve verzameling gebieden op de zeebodem kan gezien worden (het is met name een systematische steekproef). Immers, het zou kunnen dat plaatsen op een afstand van 100 en 500 meter van de kust niet representatief zijn omwille van een ongekende periodiciteit in bepaalde bodemkarakteristieken.</p>
<p><strong>Einde voorbeeld</strong></p>
<p><code>{.definition,name="gestratificeerde randomisatie"}</code>
<strong>Gestratificeerde randomisatie</strong> <em>(in het Engels: stratified
randomisation)</em> is een gebalanceerde randomisatie die afzonderlijk wordt
uitgevoerd per groep subjecten met gelijkaardige prognostische factoren<a href="#fn11" class="footnote-ref" id="fnref11"><sup>11</sup></a>
(bvb. afzonderlijk op plaatsen dicht versus ver van de kust). Ze wordt gebruikt
om te voorkomen dat die prognostische factoren door toeval niet gelijk
verdeeld zouden zijn over de verschillende interventiegroepen en als gevolg
daarvan, net zoals confounders, een storende invloed zouden hebben op de
associatie tussen behandeling en respons.</p>
<p><strong>Einde definitie</strong></p>
<p><em>Randomized complete block designs</em> zijn experimentele designs waarbij men eerst de experimentele subjecten opdeelt in blokken en vervolgens elk niveau van de interventie binnen elk blok toepast en via randomisatie toewijst. Men kan dit realiseren d.m.v. gestratificeerde randomisatie waarbij de stratificatie volgens blokken verloopt. Dergelijke designs worden vaak gebruikt wanneer biologische processen worden bestudeerd, vooral wanneer de uitkomst zó sterk varieert tussen subjecten dat het interventie-effect moeilijk op te pikken is vantussen de vele ruis op de gegevens. Als de gegevens veel minder variabel zijn per blok, laat het randomiseren van de interventie per blok immers toe om het interventie-effect per blok te evalueren met veel minder ruis<a href="#fn12" class="footnote-ref" id="fnref12"><sup>12</sup></a>. In de biologische wetenschappen stellen blokken vaak experimentele subjecten voor die gelijkaardig zijn in tijd of ruimte, hoewel men ook organismen van dezelfde leeftijd, grootte, … kan beschouwen.</p>
<p>Blok designs worden in de levenswetenschappen ook vaak gebruikt om op een efficiente manier om te gaan met de ruis die wordt veroorzaakt door technische variabiliteit. Bij grotere experimenten is het vaak niet mogelijk om alle experimentele eenheden bijvoorbeeld op hetzelfde moment op te groeien in het labo, zijn meerdere celculturen nodig, zijn meerdere sequeneringsruns nodig voor het bepalen van de genexpressie in alle stalen, … Fluctuaties in de labo-condities , tussen celculturen of van sequeneringsrun tot sequeneringsrun zorgen dan voor extra technische ruis. In een randomized complete block design zal het experiment opgedeeld worden in meerdere blokken (vb. tijdstippen, runs, celculturen) en zal men de behandelingen randomizeren binnen elk blok zodat de interventie-effecten opnieuw met veel minder ruis kunnen worden geschat.</p>
<p><code>{.example, name="Oxidatieve stress in Arabidopsis"}</code>
<span class="citation">Jacques et al. (<a href="#ref-Jacques2015" role="doc-biblioref">2015</a>)</span> onderzochten de impact van oxidatieve stress op het proteome in <em>Arabidopsis thaliana</em>. Hierbij bestudeerden ze het proteoom (alle proteïnen) in catalase knock-out en wild type A. thaliana planten. De planten werden gedurende 5 weken opgegroeid in een groeikamer. Vervolgens werd het proteoom bepaald na een controle behandeling, na 1 uur hoge lichtbehandeling of na 3 uur hoge lichtbehandeling. Het experiment werd op drie verschillende tijdstippen herhaald. Op elk tijdstip werden 6 proteomen geëxtraheerd: 1 proteoom voor elk combinatie van genotype x behandeling. Bijgevolg is dit een randomized complete block design met tijdstip als block.</p>
<p><strong>Einde voorbeeld</strong></p>
<p><code>{.example, name="Effect van bladschade"}</code>
Microbe-specifieke molecules (MSM) kunnen door het immuunsysteem van planten worden herkend en een defensieve response induceren die ze resistent maakt tegen bepaalde ziektes. <span class="citation">Valdés-López et al. (<a href="#ref-Valdes2014" role="doc-biblioref">2014</a>)</span> bestudeerde het effect van MSM op de genexpressie van Soja in een RNA-seq studie<a href="#fn13" class="footnote-ref" id="fnref13"><sup>13</sup></a>. De planten werden opgegroeid in 12 potten. Elke pot bevatte vijf verschillende planten. Na 3 weken werden alle bladeren geoogst per pot. De bladeren afkomstig van elke pot werden in twee gesneden. De ene helft werd behandeld met een controle de andere helft met MSMs en vervolgens werd het RNA geëxtraheerd. Om voldoende RNA te bekomen werden alle bladhelften afkomstig van dezelfde behandeling en dezelfde pot gebruikt per extract. Het experiment is dus een gerandomiseerd complete block design met pot als block.</p>
<p><strong>Einde voorbeeld</strong></p>
<p>Wanneer een prognostische factor (bvb. afstand tot de kust) ongelijk verdeeld is
tussen de verschillende interventiegroepen, dan kan men toch haar eventuele
storende invloed beperken door ervoor te corrigeren als voor een confounder.
Met andere woorden, het is dan aangewezen om het interventie-effect
afzonderlijk te schatten voor subjecten met dezelfde waarde van de
prognostische factor (bijvoorbeeld afzonderlijk voor kooien op een afstand van 100 meter van de kust en voor kooien op een afstand van 500 meter van de kust). We zullen dieper ingaan op dergelijke correcties
in Sectie <a href="chap-design.html#sec:observational">3.4</a>, alsook in het extra deel rond het algemeen lineair regressiemodel voor de studenten Biotechnologie en Biochemie, of in vervolgcursussen Statistiek voor de studenten Biologie.</p>
<p>De volgende secties belichten een aantal verschillende types gerandomiseerd
gecontroleerde experimenten.</p>
<!---break-->
</div>
<div id="parallelle-designs" class="section level3 hasAnchor" number="3.3.3">
<h3><span class="header-section-number">3.3.3</span> Parallelle designs<a href="chap-design.html#parallelle-designs" class="anchor-section" aria-label="Anchor link to header"></a></h3>
<p>In een <em>parallel design</em> ontvangt 1 groep de testinterventie en de
andere groep <em>gelijktijdig</em> de controle interventie. Dit is het
eenvoudigste en meest gebruikte design voor gerandomiseerd gecontroleerde
studies.</p>
<p><code>{.example, name="Kiezelwieren en zware metalen"}</code></p>
<p>Medley & Clements (1998) bestudeerden de respons van kiezelwieren
op zware metalen zoals zink in rivieren in de Rocky Mountains, Colorado, U.S.A.
Ze selecteerden daartoe tussen 4 en 7 plaatsen op 6 rivieren die zwaar vervuild
waren met zware metalen. Op elke plaats registreerden ze een aantal fysicochemische
variabelen (pH, opgeloste zuurstof, …), de zinkconcentratie en variabelen die de
kiezelwieren beschrijven (mate van voorkomen, diversiteit, …).
De primaire onderzoeksvraag was of de diversiteit van kiezelwieren gelijk was in
4 groepen met verschillende concentraties zink:
<span class="math inline">\(<20 \mu\)</span>g/l, <span class="math inline">\(21-50 \mu\)</span>g/l, <span class="math inline">\(51-200 \mu\)</span>g/l en <span class="math inline">\(>200 \mu\)</span>g/l.</p>
<p><strong>Einde voorbeeld</strong></p>
<!---break-->
</div>
<div id="cross-over-designs" class="section level3 hasAnchor" number="3.3.4">
<h3><span class="header-section-number">3.3.4</span> Cross-over designs<a href="chap-design.html#cross-over-designs" class="anchor-section" aria-label="Anchor link to header"></a></h3>
<p>In een <em>cross-over studie</em> ondergaan alle experimentele subjecten sequentieel alle
interventies die in de studie vergeleken worden, maar in een lukrake
volgorde. De 2 perioden - 2 behandelingen cross-over studie is er één
waarbij subjecten lukraak toegewezen worden aan 1 van 2 groepen.
Subjecten in de ene groep krijgen tijdens de eerste periode interventie A
toegediend en vervolgens interventie B in de tweede periode. Subjecten in
de andere groep krijgen tijdens de eerste periode interventie B toegediend
en vervolgens interventie A tijdens de tweede periode.</p>
<p><code>{.example, name="Competitie tussen species lage begroeiing"}</code></p>
<p>Feinsinger et al. (1991) onderzochten competitie tussen 3 soorten lage begroeiing in Centraal Ameri- kaanse wouden. Ze voerden een experiment uit om de effecten van 4 interventies (relatieve dichtheid van 1 species, Besleria of Palicourea, en een tweede species Cephaelia was 10:10 (A)<a href="#fn14" class="footnote-ref" id="fnref14"><sup>14</sup></a>, 90:10 (B), 10:90 (C), 50:50 (D)) na te gaan op responsvariabelen zoals het aantal keren dat een bloem door kolibries wordt bezocht of het aantal zaadjes dat rijpt per bloem. Metingen werden verzameld gedurende 4 tijdsperiodes van telkens 4 tot 6 dagen. Eén van de karakteristieken van hun design was dat elk van 4 bestudeerde planten elke interventie onderging in 1 van de 4 studieperiodes, zij het dat de volgorde waarin de interventies toegepast werden anders waren voor de 4 planten (zie onderstaande tabel).</p>
<table>